免疫學補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)2023/2/42掌握：補體系統(tǒng)的概念；三條激活途徑的激活物質(zhì)、激活過程及不同點。補體的生物學功能。熟悉：補體的命名、性質(zhì)和合成部位。了解：補體激活過程的調(diào)節(jié);病理生理意義及與臨床的關(guān)系。學習要求2023/2/43第一節(jié)補體概述JulesBodet(1870-1961)DiscovererofComplement1894

綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌加熱56oC30min可阻止其活性加入新鮮非免疫血清可恢復其活性補體發(fā)現(xiàn)-引自華中醫(yī)科大學同濟醫(yī)學院2023/2/44存在于新鮮血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的不耐熱的蛋白質(zhì)，包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故稱補體系統(tǒng)。廣泛參與機體抗微生物防御反應及免疫調(diào)節(jié)，也可介導免疫病理的損傷性反應，是機體重要的生物學效應系統(tǒng)和效應放大系統(tǒng)。補體（complement,C）2023/2/45㈠補體系統(tǒng)的組成按生物學功能分三類：3、補體受體：⑴參與經(jīng)典激活途徑的成分：C1、C4、C2、C3⑵甘露聚糖結(jié)合凝集素激活途徑：MBL、MASP；⑶參與旁路激活途徑的成分：C3、B因子、D因子；⑷共同末端通路：C5-C9。2、補體調(diào)節(jié)蛋白：C1INH、I因子、H因子、C4bpCR1-5、C3aR、C2aR、C4aR1、補體固有成分2023/2/46㈡補體的命名1、補體成分的命名：按發(fā)現(xiàn)先后分別命名為C1、C2……C9；旁路途徑成分以英文大寫字母表示，如B、D因子；補體調(diào)節(jié)蛋白以功能命名，如C1INH，C4bp。2、補體片段的命名：活化后的裂解片段，如C3a、C3b等；有酶活性的成分或復合物，符號上劃一橫線如C1、C4b2a；滅活片段在符號前加i表示，如iC3b。2023/2/47㈢補體的生物合成約90%的血漿補體成分由肝細胞合成；多種促炎的細胞因子（IL-1，IL-6等）；感染、組織損傷急性期及炎癥狀態(tài)下，血清補體升高。2023/2/48糖蛋白，多屬于β球蛋白；多數(shù)補體成分對熱不穩(wěn)定，經(jīng)56℃溫育30min即滅活；室溫下也很快失活；0~10℃下活性能保持3~4天；C3含量最多；正常生理情況下，以非活化形式存在。補體的理化特性2023/2/49第二節(jié)補體的激活生理情況下，多以酶前體形式存在。一系列級聯(lián)酶促反應。依據(jù)起始順序的不同分為三條:經(jīng)典途徑（classicalpathway）旁路途徑（alternativepathway）MBL途徑（mannose-bindinglectinpathway）2023/2/410補體激活的三條途徑經(jīng)典途徑IC+C1qMBL+病原體配基細菌+C3膜攻擊復合物細胞溶解旁路途徑MBL途徑2023/2/411一、經(jīng)典途徑（classicalpathway）C1(C1q→C1r→C1s)→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9

識別階段

活化階段

膜攻擊階段由Ag-Ab復合物激活的途徑。激活物與C1q結(jié)合，順序活化C1r、C1s，依次激活C4,C2,C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)酶促反應過程。2023/2/412

㈠激活物及激活條件：激活物：Ag與特異性Ab（IgG1-3或IgM）形成的免疫復合物（IC）；C1活化的條件：僅與IgG1-3的CH2區(qū)或IgM的CH3區(qū)結(jié)合才能活化每個C1分子必須同時與兩個以上Ig的Fc段結(jié)合游離Ab不能通過激活經(jīng)典途徑一、經(jīng)典途徑（classicalpathway）2023/2/413FixationofC1byIgGandIgMAbsC1分子2023/2/414IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后2023/2/415㈡激活過程：

1、識別階段：

C1識別免IC被活化形成C1酯酶。一、經(jīng)典途徑（classicalpathway）2023/2/4162、活化階段：活化的C1s依次酶解C4和C2，形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2a）C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2a3b）一、經(jīng)典途徑（classicalpathway）2023/2/417Ca++C1qC1sC1rC3bC2aC4bMg++C4aC4C4bC2C2aC2bC4b2a（C3轉(zhuǎn)化酶）C3C3bC3aC4b2a3b（C5轉(zhuǎn)化酶）一、經(jīng)典途徑（classicalpathway）2023/2/418替代途徑，由C3，B、D因子參與；激活物質(zhì)：細菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖等，提供補體激活得以進行的接觸面，不依賴于抗體的形成。最早出現(xiàn)的補體活化途徑，抵御微生物感染的非特異性防線，在感染早期發(fā)揮作用；二、旁路途徑（alternativepathway）補體活化的旁路途徑-引自華中醫(yī)科大學同濟醫(yī)學院2023/2/419B因子C3C3aD因子BaH2OC3aBbC3bC5C5bC5aC3C3b二、旁路途徑（alternativepathway）C3轉(zhuǎn)化酶：C3bBbC5轉(zhuǎn)化酶：C3bBb3bP因子2023/2/420C3轉(zhuǎn)化酶：在經(jīng)典途徑中產(chǎn)生或自發(fā)產(chǎn)生的C3b與B因子結(jié)合，在D因子作用下裂解成C3bBb。C5轉(zhuǎn)化酶：C3水解產(chǎn)生的C3b與C3轉(zhuǎn)化酶結(jié)合后形成C3bBb3b，進而裂解C5。二、旁路途徑（alternativepathway）2023/2/421旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的特點可以識別“自我”與“非我”2023/2/422旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的特點補體系統(tǒng)重要的放大機制2023/2/423三、MBL途徑（MBLpathway）激活物：細菌的甘露糖殘基和MBL。MBL：甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-bindinglectin），感染最早期肝細胞合成的急性反應蛋白。MASP：MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶。2023/2/424C2aC4bMASP2Mannose-bindinglectinpathwayMBLMASP1C4C4aC4bC2C2aC2bC4b2a（C3轉(zhuǎn)化酶）2023/2/425Mannose-bindinglectinpathway2023/2/426MBL病原體甘露糖殘基MASP1MASP2C3C3b旁路途徑后續(xù)過程與經(jīng)典途徑相同補體活化的MBL途徑2023/2/427四、補體激活的共同終末過程攻膜復合物（membraneattackcomplex，MAC）的組裝三條途徑形成的C5轉(zhuǎn)化酶，均可裂解C5，最終形成MAC這是補體級聯(lián)反應中的最后一個酶促反應。MAC的效應機制：破壞局部磷脂雙層形成“滲漏斑”；形成穿膜的親水性孔道。2023/2/428C5-convertaseoftheClassicalandMBLPathwaysC5-convertaseoftheAlternativePathwaysC5-convertaseofthetwopathways2023/2/429C5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9Lyticpathway：

insertionoflyticcomplexintocellmembrane2023/2/430MACseffect2023/2/431五、三條激活途徑的特點及比較C4b2aC4b2a3b2023/2/432第三節(jié)補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)在適度調(diào)節(jié)的情況下進行激活，發(fā)揮正常生理學作用。若激活失控可致補體無益消耗，機體抗感染能力下降，而發(fā)生劇烈炎癥反應或造成自身組織細胞損傷。補體活化途徑的調(diào)節(jié)主要包括㈠控制補體活化的啟動㈡補體活性片段自發(fā)性衰變㈢補體調(diào)節(jié)因子的作用2023/2/433補體調(diào)節(jié)因子的作用2023/2/434抑制C1和MASP的酯酶活性，使其不能裂解C4和C2，不能形成C4b2a，從而阻斷后續(xù)反應。C1抑制物（C1INH）：2023/2/435多發(fā)以面部為中心的皮下血管性水腫。常染色體顯性遺傳性病?？稍诟腥?、損傷等刺激下發(fā)病，表現(xiàn)為皮膚和呼吸道粘膜的水腫，呼吸困難等。C1IHN缺陷引起血管神經(jīng)性水腫2023/2/436陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者GPI錨定蛋白缺陷，導致紅細胞膜上的DAF和CD59缺乏，因而對血漿中的補體異常敏感而發(fā)生血管內(nèi)溶血，患者睡眠后第一次尿可呈醬油色或茶色。睡眠時肺換氣不及時，血液中二氧化碳增多，血液PH值降低就會出現(xiàn)溶血，溶血量多就在尿中出現(xiàn)血紅蛋白。2023/2/437針對MAC的調(diào)節(jié)作用2023/2/438第四節(jié)補體的生物學意義一、生物學功能二、病理生理學意義在細胞表面激活并形成MAC，介導溶細胞效應。水解片段介導各種生物學效應。2023/2/4391、溶菌、溶解病毒和細胞的細胞毒作用：防御和免疫監(jiān)視，可抵抗病原微生物感染，消滅病變衰老的細胞。補體缺陷→病原微生物侵襲→反復性感染。一、補體的生物學功能2023/2/4402、調(diào)理作用(Opsonization)：促吞噬作用。一、補體的生物學功能C3b、C4b、iC3b等調(diào)理素與細菌及其他顆粒性物質(zhì)結(jié)合，可促進吞噬細胞的吞噬作用。2023/2/441一、補體的生物學功能3、免疫粘附（immuneadherence）清除免疫復合物（IC）細菌或IC激活補體、結(jié)合C3b/C4b后，與表面具有相應補體受體（CRI）的RBC和血小板結(jié)合，通過血液循環(huán)到達肝臟和脾臟，被巨噬細胞吞噬。2023/2/4422023/2/4434、炎癥介質(zhì)作用（nflammation）

C3a,C5a，有過敏毒素（Anaphylatoxin）作用

C5a對中性粒細胞具有趨化作用（Chemotaxis）

一、補體的生物學功能2023/2/444C3a、C5a的過敏毒素作用2023/2/445C5a的作用2023/2/446二、補體的病理生理學意義1、機體抗感染防御的主要機制固有免疫和適應性免疫之間的橋梁2023/2/4472、參與適應性免疫應答：C3可參與捕捉、固定Ag，使其易被APC處理和提呈；CR2和C3d與B細胞活化密切相關(guān)；參與免疫細胞的增殖和分化；參與免疫應答的效應階段；參與免疫記憶--FDC。二、補體的病理生理學意義2023/2/4483、補體與血液中其他級聯(lián)反應系統(tǒng)的相互作用凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)

IC可活化凝血、纖溶和激肽系統(tǒng)；

C1INH可抑制凝血因子Ⅻ、激肽釋放酶和纖維蛋白溶酶等；

C3a、C5a可促進血管內(nèi)皮細胞釋放組織因子，啟動并加速凝血過程，也可繼發(fā)纖溶過程；凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)產(chǎn)生的活化產(chǎn)物有致炎作用。二、補體的病理生理學意義2023/2/449一、補體的遺傳缺陷：二、補體與感染性疾病三、補體與炎癥性疾病四、補體與異種器官移植第五節(jié)補體與疾病的關(guān)系2023/2/450經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑主要激活物起始分子C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶意義抗原、抗體復合物（IC）細菌甘露聚糖殘基、半乳糖C1qMASP再次感染或感染后期參與特異性免疫Ｃ4b2aＣ4b2a3b某些細菌、真菌等C3初次感染或感染早期發(fā)揮固有免疫效應Ｃ3bBbＣ3bBb3b小結(jié)2023/2/451補體的生物學功能1、溶菌、溶解病毒和細胞的細胞毒作用2、調(diào)理作用