核醫(yī)學(xué)-腫瘤標(biāo)記物

第十五章

腫瘤標(biāo)志物

右醫(yī)附院廖書鴻了解腫瘤標(biāo)志物的發(fā)展概況熟悉腫瘤標(biāo)志物的定義和分類掌握腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用本章教學(xué)內(nèi)容概述全世界52億人口中，每年約有700萬人新患癌癥，每年約有500多萬人死于癌癥，惡性腫瘤是人類三大死因之一。三早措施：早發(fā)現(xiàn)、早治療、早診斷癌癥患者如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達(dá)80％以上。因此，早期腫瘤診斷已成為全世界醫(yī)務(wù)人員長期以來極盡全力研究的熱門課題。2008年城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡專率及死亡原因構(gòu)成順位城市農(nóng)村死亡原因(ICD-10)死亡專率

(1/10萬)構(gòu)成

(%)死亡原因(ICD-10)死亡專率

(1/10萬)構(gòu)成

(%)1惡性腫瘤166.9727.12惡性腫瘤156.7325.392心臟病121.0019.65腦血管病134.1621.733腦血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心臟病87.1014.115損傷及中毒31.265.08損傷及中毒53.028.596內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神經(jīng)系病6.341.03神經(jīng)系病4.350.7010精神障礙3.690.60精神障礙4.270.69

十種死因合計

92.36十種死因合計

93.46腫瘤標(biāo)志物發(fā)展概況1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein單克隆抗體1978Herberman提出腫瘤標(biāo)志物概念1979英國第7屆腫瘤發(fā)生TM被確認(rèn)并應(yīng)用臨床

生物學(xué)和醫(yī)學(xué)會議1980KoprowskiCA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3

腫瘤標(biāo)志物的定義

腫瘤標(biāo)志物（TumorMarker，TM）：是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的，存在于細(xì)胞、組織或體液中，能用化學(xué)或免疫方法定量的、能證實癌腫存在（或在某一臟器存在）的、能監(jiān)測腫瘤治療和預(yù)后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。

減少假陽性和漏診，必須注意1.聯(lián)合診斷：兩種或兩種以上標(biāo)志物同時檢測2.動態(tài)檢查和觀察：避免一次檢查結(jié)果帶來的誤差3.結(jié)合臨床4.建立本實驗室正常參考值腫瘤標(biāo)志物的分類（化學(xué)特性）癌胚抗原類標(biāo)志物糖類抗原標(biāo)記物酶類標(biāo)志物激素類標(biāo)志物癌基因其他理想的腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)

特異性100%靈敏度100%器官特異性與腫瘤大小或分期有關(guān)能進(jìn)行療效觀察與預(yù)后有關(guān)可靠的預(yù)測價值然而目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價值，關(guān)鍵是要正確評價腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床意義。腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

正常人群中的篩查有癥狀者的輔助診斷癌癥的臨床階段的分期疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo)評估治療方案判斷癌癥是否復(fù)發(fā)治療應(yīng)答的監(jiān)測胚胎抗原類標(biāo)志物甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1

胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，電泳時位于白蛋白和α1球蛋白之間，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。AFP1.4-8周卵黃囊2.9-11周肝細(xì)胞3.31-34周高峰期4.胎兒出生后，母血AFP1-2周降至正常水平5.胎兒2-3月AFP接近成人水平臨床意義在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值正常人血清AFP值為10～30μg/L。凡11AFP<500μg/L持續(xù)1個月或AFP<200μg/L持續(xù)2好個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)好的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的好患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達(dá)100％生化特性：糖蛋白，4%糖，電泳-1-遷移率分子量：70，000發(fā)生部位：卵黃囊、胚胎肝參考值范圍：＜15ng/ml臨床應(yīng)用：發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝細(xì)胞癌,監(jiān)測治療效果;用于診斷生殖細(xì)胞腫瘤影響因素：肝炎疾病可使AFP水平短暫升高;AFP可通過胎盤,妊娠31~34周可達(dá)高峰；羊水中AFP濃度與胎兒身長與孕周呈負(fù)相關(guān)（其95%參考上限5500~200ng/ml，24~41孕周），于正常提示胎兒畸形、死胎、無腦兒和開放性神經(jīng)缺損等甲胎蛋白AFP肝癌細(xì)胞AFP+++在進(jìn)行肝癌診斷時，應(yīng)排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會高于400μg/L。3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細(xì)胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時的肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；缺點對原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差對AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項指標(biāo)聯(lián)合檢測，如同時檢測γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補，減少漏診。療效觀察和預(yù)后的評估若AFP及膽紅素同時明顯升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，持續(xù)不降說明療效不佳癌胚抗原CEAcarcinoembryonicantigen

2

是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達(dá)，并分泌于體液中。

臨床意義惡性腫瘤的輔助診斷：CEA在中晚期腫瘤中的陽性率胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高

CEA的特點1.與腫瘤分化程度有關(guān)：分化差，惡性度高，CEA濃度高2.與腫瘤病理分期有關(guān)：病期晚，瘤體大，CEA濃度高3.惡性腫瘤，持續(xù)升高；良性腫瘤，一過性升高4.CEA檢測值越高，陽性率越高5.單項血清CEA并非是惡性腫瘤的特意指標(biāo)CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查

預(yù)后的評估術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進(jìn)展而升高伴CEA升高的良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉

定義：正常細(xì)胞表面糖脂或糖蛋白異生來的，表示惡性腫瘤存在的糖類抗原，稱糖類腫瘤抗原糖類腫瘤抗原CA32（一）糖類抗原12-5（CA125）

是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物分子量為20萬的糖蛋白可被單克隆抗體OC125所識別在卵巢腫瘤上皮和Mullerian副腎管來源的病理和正常組織中表達(dá)，其生物學(xué)功能不明。

糖類抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125的臨界值為35U/mlCA125的半衰期僅4.8天，在血中很快代謝，所測即時結(jié)果能反映腫瘤近期的變化狀態(tài)

CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時升高。CA125在子宮內(nèi)膜異位癥、1%的健康婦女、3%的患良性卵巢疾病婦女及其他非腫瘤患者也可見到升高。CA125的臨床應(yīng)用卵巢癌的輔助診斷觀察病情及預(yù)測預(yù)后--血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例為病情進(jìn)展（或消退）--CA125<35U/ml的病人中有95%在第二次手術(shù)時仍有腫瘤存在早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測:75%的患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時間CA125的水平就已升高

（二）糖類抗原19-9（CA199）CA19-9是胰腺、胃和腸癌的標(biāo)記物。正常人群血清CA19-9陽性的臨界值為

37U/ml

癌組織中的濃度要高于正常組織或炎性組織；是胰腺癌診斷較好的指標(biāo)，還可用于胃腸癌的檢測和篩選。伴有黃疸的良性疾病患者也可出現(xiàn)CA19-9升高，但一般不<120/ml，經(jīng)臨床處理后可恢復(fù)到正常值范圍。

CA19-9的臨床應(yīng)用診斷--可以作為胰腺和膽管癌較好的標(biāo)志物用于臨床，胰腺癌的陽性率可達(dá)70%~92%，膽管癌為66.7%--對胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌的陽性率分別可達(dá)25%~60%、56%~60%，18%~58%療效監(jiān)測治療中及術(shù)后含量下降乃至正常表示治療方案正確。復(fù)發(fā)跟蹤升高可作為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的亞臨床診斷或重要的輔助診斷指標(biāo)。CA19-9水平在胰腺癌診斷中反應(yīng)參數(shù)的比較反應(yīng)參數(shù)CA19-9CA19-9CA19-9<37U/ml<72U/ml<170U/ml敏感性81%76%66%特異性79%90%95%PV+80%89%93%PV-80%89%93%前列腺特異性抗原（PSA）

PSA是前列腺的特異性標(biāo)記物屬于器官特異性抗原，不具備腫瘤特異性PSA屬于酶類腫瘤標(biāo)記物，具有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶的活性PSA在正常男性含量小于4g/L4游離PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺損傷都會導(dǎo)致血清PSA升高血清PSA在男性其他正常組織中和患其他癌腫時血清PSA都不會升高。在區(qū)別良性與惡性前列腺疾病時測定游離PSA（f-PSA）與總PSA（tPSA)的比率或復(fù)合PSA(cPSA)與tPSA的比率更有臨床價值。f-PSA／tPSA大于25%：多為良性病人。f-PSA／tPSA小于10%：多為前列腺癌。

cPSA在前列腺癌病人血清中的含量明顯高于良性腫瘤病人神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）同功酶類腫瘤標(biāo)志物，正常僅存于神經(jīng)組織和紅細(xì)胞中正常人血清值為<13g/L小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腦損傷時升高待測標(biāo)本絕對禁止溶血，溶血可出現(xiàn)NSE血清水平升高4NSE的臨床意義NSE在小細(xì)胞肺癌中的陽性率明顯高于對照組，NSE可作為小細(xì)胞肺癌的高特異、高靈敏的腫瘤標(biāo)志物跟蹤監(jiān)測癌腫病情進(jìn)展和療效判斷--肺癌NSE高于11.8μg/L預(yù)示肺癌患者生存期較短；化療24小時后NSE下降是治療效果良好的標(biāo)志。其他癌癥癌癥復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、腦、脊髓轉(zhuǎn)移NSE升高的癌癥患者5年存活率僅為5%~12%NSE的臨床應(yīng)用60.966.8PV-(%)10084.2PV+(%)10093.7特異性(%)43.043.0敏感性(%)鑒別小細(xì)胞肺癌與良性腫物鑒別小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌NSE反應(yīng)參數(shù)激素類腫瘤標(biāo)志物

激素類腫瘤標(biāo)志物根據(jù)分泌激素的部位不同而分為正位性激素和異位性激素兩類。不同類型的惡性腫瘤可分泌不同種類的異生性激素或分泌出同一種的激素，而同一種腫瘤細(xì)胞可分泌一種或多種不同的異生