再生醫(yī)學(xué)與人工器官

人工器官與再生醫(yī)學(xué)===========研討課任小梅1第一章再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷史2新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）第二章人工器官的現(xiàn)狀專題：人工血管與血管再生第一章再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷史十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史3新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史一、Reaumur(1683-1757，法國科學(xué)家)的貢獻(xiàn)

1712年，Reaumur發(fā)現(xiàn)喇蛄能再生喪失的肢體和爪子，鋸掉肢體尖，通?？梢哉T導(dǎo)動(dòng)物在靠近基底特定點(diǎn)，脫去肢體殘留部分，這種喪失稱為自殘，是由于斷裂點(diǎn)特定肌肉收縮所致。4新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八十九世紀(jì)發(fā)展歷史二、AbrahamTrembley(1710~1784，生于瑞士日內(nèi)瓦)：————水螅的無性繁殖

Trembley發(fā)現(xiàn)水螅黏在一株植物上，呈綠色，它指狀的突起或觸須能夠移動(dòng)。他把這個(gè)有機(jī)體切成兩半，以測定它是動(dòng)物還是植物。5新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史他劈開了水螅，連續(xù)觀察水螅片段，發(fā)現(xiàn)每一個(gè)片段都能夠再生；他縱向劈開水螅頭部，兩個(gè)頭都能夠再生；他把觸須從幾個(gè)水螅去除，每一個(gè)都放在一個(gè)獨(dú)立的水槽中，它們都能夠通過無性繁殖出芽產(chǎn)生幼體，并與母體分離。Trembley證實(shí)：水螅是動(dòng)物，動(dòng)物能夠無性繁殖。此外他還成功地融合了兩個(gè)水螅。6新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史Trembley的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了后生說。后生說的觀點(diǎn)：在組織發(fā)育期間，不成形的細(xì)胞碎片有組織地形成器官；先成說的觀點(diǎn)：認(rèn)為植物種子或動(dòng)物起始的胚胎是成體物種的一個(gè)微小副本，在發(fā)育過程中發(fā)生所有副本的擴(kuò)大，并成為功能器官。7新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史三、CharlesBnonet(1720~1793，瑞士科學(xué)家)

研究了蚯蚓的再生，于1744年出版了著作。Bonnet第一個(gè)證實(shí)了一些動(dòng)物（如蚜蟲）能夠單性生殖；第一個(gè)承認(rèn)在沒有精神疾病的情況下，人也會(huì)出現(xiàn)幻覺，即CharlesBonnet綜合癥。8新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史四、LazzroSpallanzani(1729~1799，意大利生理學(xué)家)Spallanzani研究了很廣范圍的動(dòng)物再生，包括渦蟲、蝸牛和兩棲動(dòng)物，他描述了蠑螈四肢、尾巴和頜骨能夠再生，青蛙和蟾蜍能夠再生尾巴，蝸牛能夠再生頭和角。9新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史Spallanzani的結(jié)論：

低等動(dòng)物要比高等動(dòng)物具有更強(qiáng)的再生能力；幼小動(dòng)物的再生能力要比成年動(dòng)物強(qiáng)；除了最簡單的動(dòng)物外，動(dòng)物淺部而不是內(nèi)臟器官能夠再生。10新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史五、ThomasHuntMorgan(1866~1945，美國遺傳、發(fā)育生物學(xué)家)Thomas創(chuàng)造了術(shù)語變形再生和新建再生來描述兩種主要類型的再生。變形再生是指沒有細(xì)胞增殖的再生；新建再生是指需要活躍的細(xì)胞增殖來再生。11新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）十八、十九世紀(jì)發(fā)展歷史

Thomas對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)化研究很感興趣，從事胚胎和遺傳學(xué)研究。發(fā)現(xiàn)了果蠅突變和果蠅的遺傳機(jī)制。創(chuàng)立了現(xiàn)代遺傳學(xué)的基因理論。1933年，由于他對(duì)遺傳的染色體理論的貢獻(xiàn)而獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。12新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史13新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史一、體細(xì)胞克隆技術(shù)——多利羊

多利羊誕生于1996年7月5日，英國羅斯林研究院科學(xué)家伊恩·威爾默特和基恩·坎貝爾的研究小組采用了體細(xì)胞克隆技術(shù)，從一只成年綿羊身上提取體細(xì)胞，然后把這個(gè)體細(xì)胞的細(xì)胞核注入另一只綿羊的去核卵細(xì)胞中，新合成的卵細(xì)胞在第三只綿羊的子宮內(nèi)發(fā)育。14新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史

此后，科學(xué)家們又以類似的技術(shù)培育出克隆牛、克隆鼠等。

這些研究意味著：完全可能利用不同的動(dòng)物品種和不同類型的體細(xì)胞克隆動(dòng)物。15新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史二、細(xì)胞去分化在損傷部位再生受損組織

很多動(dòng)物都具有再生能力。低等動(dòng)物中，如：蠑螈能再生四肢、尾巴、視網(wǎng)膜、腸子；斑馬魚能再生魚鱗、脊髓及心臟的一部分；壁虎斷尾后能重新長出一條新尾巴；章魚、海參、蚯蚓都具有很強(qiáng)的再生能力。16新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史

所有的哺乳動(dòng)物，包括人類都能夠再生肝臟。人類，只要?dú)堄嘟M織存在，恢復(fù)皮膚、肌肉和神經(jīng)組織的能力也相當(dāng)強(qiáng)。

科學(xué)家指出：所有脊椎動(dòng)物都具有潛在的再生能力，都可以被激活。17新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史

美國索爾科研究所的試驗(yàn)：切除雞胚中的部分翅膀，同時(shí)激活了Wnt信號(hào)系統(tǒng)，結(jié)果雞長出了完美的翅膀。

表明：脊椎動(dòng)物的再生能力受Wnt信號(hào)系統(tǒng)的控制，激活它可以使雞這樣不具有再生肢體能力的動(dòng)物再生完美翅膀。18新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史試驗(yàn)進(jìn)一步證明：阻斷此信號(hào)則會(huì)使青蛙、斑馬魚、蠑螈這些原來具有再生能力的動(dòng)物失去這個(gè)功能。

但是，如果Wnt信號(hào)系統(tǒng)被激活太久，將會(huì)出現(xiàn)腫瘤。19新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史三、“奇跡老鼠”

這是一種被稱為MRL的鼠種，是為了研究哺乳動(dòng)物的自身免疫特性而培育的。與普通老鼠相比，它們的免疫系統(tǒng)生下來就有缺陷。20新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史美國威斯塔研究所偶然發(fā)現(xiàn)了“奇跡老鼠”的再生能力：在這些老鼠耳朵上打識(shí)別孔，但是識(shí)別孔不久便全部彌合且未留下任何瘢痕。一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：“奇跡老鼠”可重新長出心臟、腳趾、關(guān)節(jié)以及尾巴等身上幾乎所有的肢體和器官，唯一無法再生的器官是大腦。21新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）現(xiàn)代發(fā)展史“奇跡老鼠”的傷口沒有修復(fù)，而是轉(zhuǎn)向再生。

科學(xué)家推測：哺乳類動(dòng)物的高級(jí)免疫系統(tǒng)和愈合過程的進(jìn)化可能是導(dǎo)致失去再生能力的原因之一。22新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）再生醫(yī)學(xué)的概念23新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）再生醫(yī)學(xué)的概念

在國際上，再生醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為當(dāng)今生物學(xué)和醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)和研究熱點(diǎn)；在國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)的重要性也已經(jīng)引起高度重視，并取得一批研究成果。24新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）再生醫(yī)學(xué)的概念一、再生醫(yī)學(xué)的概念

廣義的概念：是一門研究如何促進(jìn)創(chuàng)傷和組織器官缺損生理性修復(fù)，以及如何進(jìn)行組織器官再生與功能重建的新興學(xué)科。

狹義上講：是指利用生命科學(xué)、材料學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和工程學(xué)等學(xué)科的原理和方法，研究和開發(fā)用于替代、修復(fù)、改善或再生人體各種組織器官的科學(xué)。25新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）再生醫(yī)學(xué)的概念二、組織工程

是指應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)和工程學(xué)的原理，研究和開發(fā)用于組織修復(fù)、維護(hù)或增進(jìn)人體組織、器官的形態(tài)和功能的組織或器官的新興學(xué)科。組織工程三大要素為種子細(xì)胞、支架材料和調(diào)控因子。

因此，從研究內(nèi)容看，再生醫(yī)學(xué)涵蓋組織工程內(nèi)容，而組織工程則是再生醫(yī)學(xué)具體的實(shí)施方法之一。26新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）第二章人工器官的現(xiàn)狀

所謂人工器官，就是用以暫時(shí)或永久代替人體某個(gè)器官功能的人工裝置。如人工肺、人工腎、人工血管等。

隨著合成高分子材料的出現(xiàn)，適宜于置入人體內(nèi)的材料不斷被發(fā)現(xiàn)。27新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工器官的現(xiàn)狀

當(dāng)人體受損器官一旦被切除，外科學(xué)總是希望用別的東西來替代行駛被切器官的功能。作為這種代用品，有利用他人同種器官（異體同種）或自身相似組織（自體異種）來代替的，稱為“器官移植”，也有采用人工制造的“人工器官”。28新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工器官的現(xiàn)狀

以上兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，器官移植供體來源有限，器官保存和組織配型都比較困難，因此，目前人工器官更有發(fā)展前途。

到目前為止，除了神經(jīng)以外，幾乎所有的器官都有被人工制品代替的可能。下面表5列出了目前在臨床上應(yīng)用療效比較滿意、副作用較小的人工器官和高分子材料；表6是一些研究不夠成熟、臨床應(yīng)用很少的人工器官和材料。29新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）30新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）31新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）32專題：人工血管與血管再生

人體血管分為動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管。

血管壁分為內(nèi)膜、中膜和外膜。中膜是最厚的一層，由平滑肌和彈性纖維構(gòu)成。

動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管的大小和各種組織成分如下圖1所示。33新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工血管與血管再生

34新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）圖1人工血管與血管再生

一、缺血性疾病病理學(xué)

缺血性心肌病

冠心病系因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管腔逐漸狹窄，甚至完全堵塞，限制或完全中斷了心肌的血液供應(yīng)，引起臨床上心絞痛、心肌梗死等一系列嚴(yán)重的心肌缺血性病癥。在20世紀(jì)，冠心病是一個(gè)全球性健康問題。35新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工血管與血管再生

下肢慢性缺血

下肢慢性缺血是由各種原因引起的下肢動(dòng)脈慢性狹窄或閉塞，均可導(dǎo)致病變動(dòng)脈遠(yuǎn)端組織缺血、缺氧，組織細(xì)胞變性、壞死等。由動(dòng)脈粥樣硬化造成的下肢動(dòng)脈閉塞，遠(yuǎn)端組織缺血而出現(xiàn)的一系列臨床癥候群稱為下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥，包括單純下肢動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化。36新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案

二、缺血性疾病治療方案

方案一藥物治療

藥物治療包括有效治療急性心肌梗死的溶栓治療。藥物治療可改善心力衰竭患者的臨床癥狀，而溶栓治療則是使受損心肌功能再生的有效手段，但僅僅適用于起病后6h內(nèi)的患者。37新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案

方案二介入和外科學(xué)治療

干細(xì)胞移植術(shù)

干細(xì)胞或未成熟的組織祖細(xì)胞是一種未分化的細(xì)胞，具有增殖和自我更新的特性，能分化成一種或多種類型的特異細(xì)胞，包括心肌細(xì)胞。引用表28-2作為干細(xì)胞移植的臨床I期研究成果總結(jié)。38新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）

39新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案人工血管與血管再生

表中，Hammano及同事在對(duì)5例患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植的同時(shí)，把自體骨髓細(xì)胞注射到缺血的心肌區(qū)域，有3例患者的心肌注射區(qū)的灌注增加，冠脈造影也表明在這些區(qū)域有新的側(cè)支血管形成。Tse等對(duì)8例難治性心絞痛患者在電機(jī)械成像40新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工血管與血管再生

系統(tǒng)引導(dǎo)下，通過經(jīng)皮導(dǎo)管內(nèi)注射了自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞后，患者心絞痛緩解，磁共振檢查顯示心肌灌注和缺血區(qū)局部的收縮力有改善。41新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工血管與血管再生

干細(xì)胞技術(shù)用于治療下肢缺血。

采用自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢缺血性疾病是一種簡單、安全、有效的方法。引用圖28-23～24為例，這是國內(nèi)一個(gè)研究組采用了骨髓動(dòng)員刺激后的骨髓干細(xì)胞移植治療新技術(shù)，即在抽取骨髓前使用粒細(xì)胞集落刺激因子（GSF）刺激骨髓2～3d，可抽取較少量骨髓血，經(jīng)下肢肌肉局部注射、下肢

42新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）人工血管與血管再生

動(dòng)脈腔內(nèi)注射，以及下肢肌肉局部注射和動(dòng)脈腔內(nèi)注射同時(shí)進(jìn)行移植，結(jié)果可見：有利于血管再生，促進(jìn)足部創(chuàng)面的愈合。

但是，干細(xì)胞治療存在諸如最佳移植細(xì)胞數(shù)量、最佳移植時(shí)期、最理想輸送途徑等基礎(chǔ)性問題待解決，還有安全性問題，主要涉及免疫排斥和腫瘤生長的問題。

43新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）

44新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案

手術(shù)治療

1958年，Sone選擇性冠狀動(dòng)脈造影成功，臨床醫(yī)師可以在術(shù)前對(duì)患者病變冠狀動(dòng)脈的狹窄部位、范圍、程度及左室功能等情況有一精確的認(rèn)識(shí)，作為手術(shù)選擇的解剖依據(jù)。45新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案1967年，F(xiàn)avoloro用大隱靜脈作主動(dòng)脈的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)獲得成功，開創(chuàng)了直接冠脈血運(yùn)重建的新紀(jì)元。

作為搭橋的移植材料，最常選用大隱靜脈，其優(yōu)點(diǎn)在于：取材容易、有足夠的長度、口徑大、易吻合，大隱靜脈通暢率為5年74%，10年41%。46新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案

乳內(nèi)動(dòng)脈的內(nèi)徑2～3mm，與冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑相似，能根據(jù)生理需要調(diào)節(jié)血流量，具有擴(kuò)張血管與抗血小板凝聚的功能，因而不易發(fā)生動(dòng)脈硬化與栓塞，移植乳內(nèi)動(dòng)脈的10年通暢率為85%～95%，是最好的血管材料。47新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案

如今，采用病人自體隱靜脈和乳內(nèi)動(dòng)脈作為移植材料是冠狀動(dòng)脈和外圍血管搭橋手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，大多數(shù)病人由于自身血管疾病或已被獲取進(jìn)行再次手術(shù)，缺少足夠的自身血管來源。而且自體血管來源也不能滿足多支病變血管搭橋的需要。48新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案缺血性疾病治療方案

方案三血管組織工程

血管組織工程作為血管再生的另外一種形式，是20世紀(jì)80年代末期以來新興的一門學(xué)科，它是一門跨學(xué)科的新領(lǐng)域。組織工程的三要素為：種子細(xì)胞、支架材料以及適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)體系。49新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）

人工血管，作為血管替代品，30年來經(jīng)歷了人工材料、生物材料和人工材料與生物材料復(fù)合的材料等階段，并且，在大、中動(dòng)脈代用方面的應(yīng)用取得了良好的效果。

目前，人工血管大多采用聚酯纖維或聚四氟乙烯纖維，編織成如圖35所示皺紋狀，以防止在較大彎曲時(shí)不致壓縮萎陷。50新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）51缺血性疾病治療方案

52新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）用合成纖維置換大、中動(dòng)脈，如腹主動(dòng)脈示例，如右圖為腹主動(dòng)脈狹窄人工血管移植示意圖。

但是，臨床需求日益增加的小口徑血管（<6mm）替代物，仍無太大進(jìn)展。面臨的困難主要有：移植血管的血栓形成、吻合口內(nèi)膜增生、動(dòng)脈瘤形成、感染和硬化等。

小口徑組織工程血管功能要求：有良好的組織相容性和機(jī)械力學(xué)特性，能抵抗長期的血管53新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案內(nèi)壓力和血流的沖壓，具備合適的縫合張力，血管植入體內(nèi)最終完全被自身組織代替，能成為正常組織的一部分，有光滑的內(nèi)皮層和具有生物活性的肌層，能合成豐富的細(xì)胞外基質(zhì)。

近年來，小口徑組織工程血管在種子細(xì)胞選取、血管支架材料研制、組織工程血管培養(yǎng)方法等方面得到廣泛研究。54新生研討：再生醫(yī)學(xué)與人工器官（醫(yī)學(xué)信息工程）缺血性疾病治療方案成果1：2013年，天津大學(xué)一研究小組發(fā)表了裝載了VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)和PDGF(血小板衍生生長因子)的多層小口徑血管支架，其直徑為1.5mm。外層：PCL/Gelatin（聚己內(nèi)酯/明膠）中層：PL