劉嘉茵-輔助生殖技術的黃體支持-2012-7-北京

輔助生殖技術的黃體支持南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學科劉嘉茵ART的胎兒丟失率增加20-45%血液中孕酮水平排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/mlScottetal.1991.黃體-胎盤的“接力”22ART周期的黃體功能不足的原因ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間；ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用；取卵手術中大量顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞減少；ART誘導排卵與流產(chǎn)的相關性常規(guī)IVF促排卵方案募集多個卵泡發(fā)育在刺激周期黃體期的孕酮水平

(Macklonetal,2006）自然周期黃體期的種植窗（WOI）IVF刺激周期影響子宮內(nèi)膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚胎是種植失敗的，其中至少50%的失敗是由于內(nèi)膜失去了接受性。NorwitzERetal.N.Engl.J.Med.2001,345,1400–1408.在ART周期,卵巢刺激影響了正常的黃體功能，觀察到種植窗改變和移動。C.Bourgain,etal,Hum.Reprod.Update2003,9:515–522.B.A.Lessey,etal,Hum.Reprod.2000,15(Suppl.6):39–50.許多研究已經(jīng)證明刺激周期內(nèi)膜的接受性下降，特別是卵巢對Gn高反應的患者。低雌激素可以使內(nèi)膜維持一個較好的接受狀態(tài)，但大劑量雌激素則不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinol

Metab.2003,14:236–242Simo′nC,TrendsEndocrinol

Metab200314:197–199自然和刺激周期子宮內(nèi)膜基因的差異表達基因芯片方法對自然周期和刺激周期黃體期和種植窗子宮內(nèi)膜的調(diào)控因子表達分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表達是很相似的。但是在LH/HCG+7的種植窗階段基因表達有很大差別。Horcajadas

etal.JClin

Endocrinol

Metab,November2008,93(11):4500–4510刺激周期和自然周期子宮內(nèi)膜的細胞因子環(huán)境自然和刺激周期內(nèi)膜基因的差異性表達這些研究結果提示，在特定的時段中，COH的子宮內(nèi)膜達不到“接受”狀態(tài)。COH內(nèi)膜的細胞結構在種植窗期并沒有建好。顯然這是對胚胎種植是有害的。在延遲表達的基因中，VEGF和MAP2K1基因在調(diào)節(jié)聚類分析的正中位置，提示內(nèi)膜異常的血管化和蛻膜化功能，關系到一系列的內(nèi)膜事件。Horcajadas

etal.JClin

Endocrinol

Metab,2008,93(11):4500–4510黃體期孕酮支持針劑黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮ART的黃體支持策略針劑黃體酮注射的利弊效果最好20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過敏需要護士或丈夫幫助注射5例報道：IVF后因注射黃體酮導致的急性嗜伊紅細胞型肺炎陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（Crinone8%)90mg，每天1次。微?；型苿?00mg，每天3次。肌注vs

陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.Fertil

Steril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa

Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00)

Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17)

DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.陰道vs

肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.Fertil

Steril.2010.肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達最高峰，可維持24小時肌肉注射孕酮

10mg

25mg

50mg血漿濃度

7ng/mL

28ng/mL50ng/mL口服微?；S體酮后2-3小時血漿濃度最高微?；S體酮

100mg200mg300mg最高血濃度

17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期

18.3±3.3小時16.8±2.3小時16.2±2.7小時黃體期雌激素添加:

P+E2

vs

P

(Gelbayaetal,2008)

對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便；每次10mg，每天2~3次，可于排卵后服用，直至孕3個月左右?？梢院痛萍に睾?或HCG聯(lián)用?？梢杂谠?3周~37周應用防止早產(chǎn)。

地屈孕酮（達芙通）IVF治療中的黃體支持臨床結果分析一個大樣本的系統(tǒng)分析對比HCG,P(天然或合成),P+HCG,P+E,P+GnRH激動劑方案在IVF中的黃體支持作用。結果提示黃體酮的應用是最好的黃體支持的藥物。妊娠結局和活產(chǎn)率與黃體酮應用的途徑和持續(xù)時間無關。添加HCG或E2沒有增加治療效果。合并使用GnRH-a可以改善活產(chǎn)率。vanderLindenM,etal,CochraneDatabaseSystRev.2011,5(10):009154GnRH

-A周期采用GnRH-a觸發(fā)排卵在GnRH

-A周期聯(lián)合GnRH-a觸發(fā)排卵，可以明顯降低OHSS的發(fā)生。GnRH-a觸發(fā)LH和FSH峰值，有效促進排卵和卵母細胞的成熟，獲得的M-II卵增多。但是妊娠率、種植率低于常規(guī)GnRH-a降調(diào)方案的IVF周期，流產(chǎn)率也增加。但不影響凍胚復蘇周期。GnRH-a觸發(fā)排卵明顯損害黃體功能，降低內(nèi)膜接受性。GnRH-A聯(lián)合GnRH-a的黃體支持方案是研究的熱點，需要更多的臨床RCT研究證據(jù)。OrvietoR，ReproductiveBioMedicineOnline,2012Humaidan,Petal,Reprod.Biomed.Online2012,24:134–141GnRH-a激發(fā)后的LH峰值Humaidan

Reprod

BiomedOnline,2006,13(2):173-178.hCG12hourshCG35hours4h020hHumaidanetal.2006.GnRH-A聯(lián)合GnRH-a觸發(fā)排卵的HCG補救對GnRH-a觸發(fā)排卵的黃體支持方案大劑量黃體酮+雌激素的黃體支持。取卵當日起1000~1500IU/天的HCG注射。HCG1000IU取卵當日注射，繼后黃體酮+雌激素應用。新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2006年1月-2006年5月

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數(shù)n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數(shù)2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產(chǎn)率8.5%4.8%NS

江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數(shù)9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數(shù)1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠

(%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達芙通20mg安琪坦300mg+達芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4