胰島素的發(fā)展史

關(guān)于胰島素的發(fā)展史第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日

Headline

五、糖尿病的危害六、關(guān)注和思考一、胰島素的發(fā)現(xiàn)三、胰島素的分類

四、胰島素的臨床應(yīng)用二、胰島素發(fā)展史第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日1921年制備出胰島素

--Banting和Best時(shí)間表–1920s192019251930在1920s前,糖尿病沒有治療的辦法…每年都有大量的兒童死于糖尿病第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日192019251930Banting是加拿大兒童醫(yī)院外科醫(yī)師，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)對胰臟了解得很少，每當(dāng)對學(xué)生們講述胰臟和糖代謝的時(shí)候，Banting總是感到焦慮，心中無底。1920年10月31日，Banting在一次備課時(shí)突發(fā)了這樣的靈感--結(jié)扎狗胰管；6～8周待其退化；將剩余部分取出進(jìn)行提取。1921年春，為了驗(yàn)證自己的想法，Banting關(guān)閉了診所，辭掉了工作，對多倫多大學(xué)生理學(xué)系JohnJ.R.McLeod教授提出了唯一的要求：我只要10條狗，1名助手，做8周實(shí)驗(yàn)”。Banting與22歲的助手CharlesBest將犬的胰臟取出切碎，用冰凍過的搗臼研細(xì)，加入冷Ringer液稀釋，濾掉顆粒，制成了第一份粉紅色的胰提取液。隨后又發(fā)現(xiàn)，不結(jié)扎胰管使外分泌腺萎縮，用乙醇就可從胰腺內(nèi)提取降糖物質(zhì)。4個(gè)月后，胰島素提取成功。而后，MacLeod和JamesB.Collip也加入到胰島素的提純過程中。

。

第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日代謝調(diào)節(jié)作用降低血糖調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝細(xì)胞保護(hù)作用抑制?細(xì)胞凋亡保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)體細(xì)胞抗炎作用恢復(fù)?細(xì)胞功能抑制動脈硬化緩解胰島素抵抗胰島素的作用：不僅僅是降低血糖第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日1923年，禮來公司上市世界上第一支動物胰島素-因蘇林。上市當(dāng)年即有7500位醫(yī)師對2,5000例糖尿病患者使用了該藥。在隨后的50年間，至少挽救了3000萬糖尿病患者。胰島素進(jìn)入臨床--創(chuàng)造了糖尿病治療史上的奇跡第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日192019251930TedRyder在1922年開始使用胰島素治療，那年他6歲，死于1992,他是用于胰島素治療后生存最久的人。悲傷無助的母親抱著哭鬧不止的15個(gè)月大的小JL.注射了2個(gè)月的胰島素后，小JL看上去健康多了，還有點(diǎn)壞脾氣。胰島素開始走進(jìn)人們的生活第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日動物胰島素人胰島素胰島素類似物胰島素的發(fā)展歷程第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素單體結(jié)構(gòu)A鏈B鏈第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日

可溶性人胰島素的自我聚合:

人胰島素2條B鏈20～29位氨基酸間相互作用形成雙體,在中性溶液中及鋅離子存在條件下，3個(gè)二聚體形成六聚體。單體雙體六聚體第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日動物胰島素牛胰島素：自牛胰腺提取而來，與人胰島素結(jié)構(gòu)相差3個(gè)氨基酸，故抗原性較強(qiáng)，臨床效價(jià)偏低。豬胰島素：自豬胰腺提取而來，與人胰島素結(jié)構(gòu)最接近，僅相差1個(gè)氨基酸，故抗原性較低，臨床效價(jià)高。第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日14701每年每年1型糖尿病

動物胰島素的來源第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日動物胰島素的副作用

免疫反應(yīng)胰島素耐藥高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生注射部位脂肪萎縮水腫（水鈉潴留）第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的發(fā)展—人胰島素的問世1973年單組份胰島素

--離子交換技術(shù)、分子篩技術(shù)1980年半生物合成人胰島素

--化學(xué)修飾，酶切割技術(shù)1981年禮來公司上市了世界上第一支人胰島素—優(yōu)泌林

--基因重組(rDNA)第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日人胰島素

人工合成的胰島素與人體內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)完全相同，故抗原性低，療效高，且使用人胰島素極少產(chǎn)生藥物過敏反應(yīng)或皮下脂肪萎縮，免疫性胰島素抵抗發(fā)生率顯著下降，用藥劑量也相對較少，而且人胰島素吸收快，作用快，效力集中；在人體內(nèi)代謝速度也比動物胰島素快，但半衰期較短。故單用時(shí)有可能作用高峰時(shí)出現(xiàn)低血糖癥或清晨高血糖。人胰島素的產(chǎn)生：

1.合成：將豬胰島素改變B鏈第30位氨基酸，從丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸；

2.采用基因工程的技術(shù)。第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日物種、純度、PH值

可影響藥用胰島素抗體的形成動物胰島素人胰島素

物種（氨基酸序列）與人體不同與人體相同

純度雜質(zhì)水平<100ppm雜質(zhì)水平<1ppmPH值酸性，中性中性

免疫原性高低第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日人胰島素的衍生物---預(yù)混人胰島素：諾和靈30/70

優(yōu)泌林30/70

甘舒林30/70第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素:一天兩次注射，簡單方便BG=血糖?2007InternationalDiabetesCenter,Minneapolis,MNAllrightsreserved.50403020100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24時(shí)間血漿胰島素(mU/L)第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素類似物應(yīng)運(yùn)而生1992年胰島素類似物

--短效類似物：賴脯胰島素、門冬胰島素

--長效類似物：NN304第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素類似物胰島素類似物速效胰島素類似物長效胰島素類似物基礎(chǔ)和速效兩種成分的混合雙時(shí)相胰島素類似物賴脯胰島素（insulinlyspro）門冬胰島素（insulinaspart）甘精胰島素（insulinglargine，來得時(shí)）地特胰島素（insulindetemir）雙時(shí)相門冬胰島素類似物雙時(shí)相賴脯胰島素類似物第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日不同物種胰島素氨基酸組成上的差別GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28

B30A8A10B28門冬胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸門冬氨酸人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸脯氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸脯氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸脯氨酸SSA鏈B鏈第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日B28PROB29LYSSSS

SSSA-chainB-chain112130B28位賴氨酸，B29位脯氨酸B29PROB28LYS賴脯胰島素分子結(jié)構(gòu)第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日常規(guī)胰島素賴脯胰島素賴脯胰島素與常規(guī)胰島素分子構(gòu)象的比較SliekerLJetal.CurrentDirectionsinInsulin-LikeGrowthFactorResearch.NewYork:PlenumPress;1994:25-32.B鏈末端的彎曲阻止胰島素單體間的交聯(lián)第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素分解過程比較常規(guī)人胰島素10-3M10-3M10-5M10-8M???常態(tài)毛細(xì)血管膜賴脯胰島素?10-3M10-3M10-3M??常態(tài)過渡狀態(tài)達(dá)峰時(shí)間1hr達(dá)峰時(shí)間2-4hr六聚體二聚體單體單體CiszakEetal.Structure1995;3:615-622.第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日根據(jù)作用時(shí)間1超短效胰島素（類似物）

賴脯胰島素門冬胰島素2短效胰島素(R)

動物來源重組人胰島素3中效胰島素(NPH)4長效胰島素5超長效胰島素類似物甘精胰島素地特胰島素6預(yù)混胰島素優(yōu)泌林70/30諾和靈30甘舒林30第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間1.短效胰島素：目前主要有動物胰島素和重組人胰島素。是指將結(jié)晶型胰島素制成酸性或中性PH的溶液后供治療用。外觀為無色透明液體，該胰島素未經(jīng)添加劑處理或結(jié)構(gòu)修飾，不能延長胰島素的作用時(shí)間，可在病情緊急的情況下靜脈輸注，又稱“可溶性胰島素”“正規(guī)胰島素”。這樣可使其保持在溶解狀態(tài)，皮下注射30min起效，4～8h達(dá)高峰，持續(xù)4～12h。例如：優(yōu)泌林R胰島素第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間2.中效胰島素：為了延長胰島素的作用時(shí)間，通常將胰島素制成混懸液。其中一種是將蛋白質(zhì)與胰島素制成混合物后，使胰島素在體內(nèi)能夠緩慢釋放，例如：精蛋白鋅胰島素，低魚精蛋白鋅胰島素（NPN）。另一種方法是對胰島素粒子大小進(jìn)行修飾以延長胰島素的作用時(shí)間，各種胰島素鋅就是這一種。皮下注射20min起作用，6～9h達(dá)高峰，持續(xù)14～20h.例如：優(yōu)泌林N胰島素第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間3.長效胰島素：如魚精蛋白鋅胰島素（PZI），結(jié)晶胰島素與魚精蛋白結(jié)合時(shí)作用時(shí)間延長，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分解，逐漸釋放出游離胰島素而被吸收，故吸收慢，作用時(shí)間長，屬于長效胰島素。皮下注射后3～4h起作用，16～24h達(dá)高峰，持續(xù)24～36h.第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間4.預(yù)混胰島素：是根據(jù)病情需要將短效胰島素和中效胰島素預(yù)混后注射，使注射的胰島素不但有短效，而且同時(shí)有中效作用，使血糖維持在適當(dāng)水平。如優(yōu)泌林70/30，30%短效胰島素控制餐后血糖，70%中效胰島素控制基礎(chǔ)血糖。第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間5.胰島素類似物（1）速效胰島素類似物：其特點(diǎn)是與人胰島素相比，更加符合人體自身胰島素的生理分泌模式，餐前注射，起效快，達(dá)峰快，作用時(shí)間短，如賴脯胰島素皮下注射后15min起效，30～60min達(dá)峰，持續(xù)約4～5h。需求量通常比普通胰島素能更好的降低餐后血糖峰值，并且發(fā)生低血糖的概率和風(fēng)險(xiǎn)減少，而其餐前即刻皮下注射的用藥方式也極大地提高了患者的依從性。例如：優(yōu)泌樂第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間5.胰島素類似物（2）長效胰島素類似物：甘精胰島素皮下注射后緩慢吸收，持續(xù)24h，無明顯高峰。一般每日一次皮下注射即可。15min起效，30～60min達(dá)峰，持續(xù)約4～5h。地特胰島素約50%患者每日注射一次，約50%患者需每日注射2次，第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素的劑型及其作用時(shí)間5.胰島素類似物（3）雙時(shí)相胰島素類似物：是速效和中效的混合物，其特點(diǎn)是使用方便，注射次數(shù)相對較少，并可減少注射時(shí)混合可能造成的計(jì)量不準(zhǔn)確及避免相對比較復(fù)雜的操作。皮下注射后15min起效，30～60min達(dá)峰，持續(xù)約18～24h。例如：優(yōu)泌樂25，優(yōu)泌樂50第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日各種胰島素的臨床特點(diǎn)類型代表藥注射途徑開始作用時(shí)間（h）最強(qiáng)作用時(shí)間（h）作用持續(xù)時(shí)間（h）方法短效靜脈皮下立即0.50.52～42.86～8隨時(shí)用藥3～4次/d，餐前中效皮下3～48～1218～242次/d，早晚餐前長效皮下

3～414～2024～361次/d，早或晚餐前DataonthefilefromLillyCompany普通胰島素（RI）中性魚蛋白鋅胰島素（NPN）魚蛋白鋅胰島素（PZI）第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日

胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)胰島素類似物起效快達(dá)峰早持續(xù)短精確模擬生理性人胰島素分泌餐時(shí)注射靈活方便第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素類似物發(fā)揮優(yōu)勢搭筑患者生活質(zhì)量的理想三角QOL（生活質(zhì)量評分）2安全性好：平穩(wěn)降糖，低血糖少依從性好：餐時(shí)注射，靈活方便療效性好：平衡控糖全面達(dá)標(biāo)第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日HoweyDCetal.Diabetes1994;43:396-402.

胰島素類似物常規(guī)人胰島素正常志愿者皮下注射(n＝10)Time(Hours)0123456789101112葡萄糖輸注率(mg/min)5004003002001000600正常志愿者：

胰島素類似物?起效更快，達(dá)峰更早第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日小結(jié)：臨床特點(diǎn)：

更快（起效快）更強(qiáng)（達(dá)標(biāo)更容易）更安全（作用時(shí)間更短，低血糖更少）第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素類似物在有效性、安全性及方便性等方面均優(yōu)于可溶性人胰島素，是胰島素強(qiáng)化治療的

理想選擇。第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日胰島素類似物的進(jìn)展：胰島素類似物的分類：

---速效胰島素：門冬胰島素、賴脯胰島素

---預(yù)混胰島素：諾和銳30/70

優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50筆芯

---長效胰島素：來得時(shí)預(yù)填充、長秀霖筆芯第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日到2025年，每三個(gè)糖尿病患者中就有一個(gè)生活在中國或印度。兒童患病危險(xiǎn)增加的原因：體力活動減少；攝食增加；肥胖2型糖尿病的流行第四十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日生活方式的改變20061936第四十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日人均成本起始治療急性并發(fā)癥長期并發(fā)癥時(shí)間第四十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日2型糖尿病的危害糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致65歲以下人群失明的主要病因。已治愈的腦梗死，糖尿病病人中風(fēng)引起死亡率增加。心肌梗死標(biāo)本，糖尿病是動脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。糖尿病人非外傷性截肢的危險(xiǎn)大大增加鼻腦毛霉菌病，盡管已有抗真菌治療，仍需做眼球摘除術(shù)。第四十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日Diabetic

RetinopathyLeadingcauseofblindnessinadults1,2DiabeticNephropathyLeadingcauseofend-stagerenaldisease3,4Cardiovascular

DiseaseStroke2-to4-foldincreaseincardiovascularmortalityandstroke5Diabetic

NeuropathyLeadingcauseof

non-traumaticlowerextremityamputations7,88/10individualswithdiabetesdiefromCVevents6Type2diabetesisassociatedwith

seriouscomplications1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovascula