第三章++?；磻?yīng)

Chapter3

酰化反應(yīng)定義:在有機(jī)分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入?；姆磻?yīng)酰基引入方式:(1)直接1(2)

間接(首先引入?；葍r(jià)體,經(jīng)處理給出?；?2酰化反應(yīng)的難易由被?；锝Y(jié)構(gòu)和?；瘎?acylatingagents)活性決定總的來說：本章主要討論O,N,C

上的?；磻?yīng)(活性酯和活性酰胺除外)3§3.1O-酰化反應(yīng)醇的O-?；磻?yīng)

primaryalcohol>secondaryalcohol>tertiaryalcohol1.羧酸(carboxylicacid)為酰化劑羧酸與醇形成酯的反應(yīng)為AAc2,反應(yīng)為可逆反應(yīng)(reversiblereaction),需打破平衡以提高收率。4反應(yīng)機(jī)理5(1)質(zhì)子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOHetc.(2)Lewisacid

催化(避免雙鍵的分解或重排）6（3）DCC

法（dicyclohexylcarbodiimide，二環(huán)己基碳二亞胺）7(4)Mitsunobu反應(yīng)利用偶氮二羧酸二乙酯（diethylazodicarboxylate,DEAD）和三苯瞵反應(yīng)用以活化醇來制備羧酸酯8910112.

羧酸酯(ester)作為?；瘎㏕ransesterification,reversiblereaction:i)acidorbasecatalysisii)removeformedalcohol12Acidcatalysis(Bronstedacid(H2SO4,TsOH),Lewisacids)13Basecatalysis(RONa,organicbases)14為了提高酯的?；芰Γ_發(fā)了許多?；芰Ρ容^強(qiáng)的活性酯，以用于合成較為復(fù)雜的化合物，如肽、大環(huán)內(nèi)酯等，這里重點(diǎn)介紹幾類活性酯。15(1)羧酸硫醇酯（氣味難聞，有毒性）1617(2)

羧酸吡啶酯18(3)

羧酸三硝基苯酯（一鍋煮合成法

onepotsynthesis）19（4）

羧酸異丙烯酯（用于大的立體位阻大的羧酸）20（5）1－羥基苯并三唑（HOBt)的羧酸酯（溫和條件下面反應(yīng)）213.

酸酐(anhydride)為?；瘎┧狒麨橐粡?qiáng)酰化劑，?；磻?yīng)多在酸或堿催化下進(jìn)行，但由于大分子酸酐難以制備，所以發(fā)展了混合酸酐?；瘎?/p>

22（1）羧酸－三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸，但不適用于對(duì)酸敏感的化合物）23（2）

羧酸－磺酸混合酸酐（酰化能力強(qiáng)，適用于位阻大的醇的?；?4（3）羧酸－磷酸混合酸酐（一鍋法,

反應(yīng)條件溫和）25(4)

其他混合酸酐

羧酸與氯代甲酸酯（ClCOOR)、光氣(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，從而提高?；芰?。26274.

酰氯（Acidchloride）為酰化劑酰氯的?；芰?qiáng)，適用于位阻大的醇的酰化。反應(yīng)中有HCl生成，故需用Py,TEA,DMAP,TMEDA等有機(jī)堿或Na2CO3等無機(jī)堿來中和，其中吡碇類堿還具催化作用。2829dl-alcohol1

2

yield

eeyield

ee449749843877407934554251消旋醇的拆分(resolution)采用光學(xué)活性胺為催化劑，則消旋醇可發(fā)生不對(duì)稱?；?，從而得到手性醇。305.

酰胺（Amide）為酰化劑很多活性酰胺用于?；磻?yīng)，其中羧酸與碳酰二咪唑（N,N’-carbonyldiimidazole,CDI)形成的活性酰胺是較常用的一個(gè)。這些?；瘎┰谂c醇作用時(shí)需加入堿以加快反應(yīng)。31326.

乙烯酮（Ethenone）為?；瘎┫┩煽醋黥人岱肿觾?nèi)脫水的酸酐,具很強(qiáng)的酰化能力。但多數(shù)烯酮制備困難，應(yīng)用較多的是乙烯酮，因設(shè)備要求高，且具有毒性，故只適用于工業(yè)化生產(chǎn)，用于制備醋酸酯。33二.酚（Phenol）的?；?.

酰氯為催化劑（堿性條件，以中和HCl）總的來說，酚羥基由于受芳環(huán)的影響，使羥基氧的親核性降低，其?；却家щy，多采用較強(qiáng)的?；瘎珲Ｂ?，酸酐以及一些特殊的試劑來完成這一反應(yīng)。34352.

酸酐為?；瘎?6

3.其他酰化劑37§3.2

N-?；磻?yīng)一.脂肪胺N－酰化一般而言，胺的親核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反應(yīng)機(jī)理類似于醇的酰化，分為SN1和SN2，由酰化劑決定，大多數(shù)以SN2進(jìn)行。因此，胺的堿性的提高有利于加快反應(yīng)，而位阻大的胺則降低反應(yīng)速度。381.

羧酸為?；瘎人崾且粋€(gè)弱?；瘎c胺高溫下脫水生成酰胺（注意：胺與羧酸成鹽后親核能力下降）。高溫下脫水的目的是打破平衡，但對(duì)熱敏感的化合物則不適用于此法。39為避免高溫反應(yīng)，可加入縮合劑，如DCC，機(jī)理與酯化中相似，在此不再討論。但該試劑有一缺點(diǎn)，就是光活性的氨基酸酰化時(shí)易發(fā)生消旋化。為克服這一缺點(diǎn)，開發(fā)出活性的磷酸酯，這里介紹其中的一個(gè)——BDP。40412.

羧酸酯為?；瘎]有活化的酯與胺反應(yīng)需再較高的溫度下進(jìn)行，也可用強(qiáng)堿（如NaH,NaNH2,n-BuLi等）或Lewisacid來催化此反應(yīng)。42活性酯法(1).羧酸與羥基胺類所形成的酯：反應(yīng)條件溫和，并且光活性物質(zhì)幾乎不發(fā)生消旋化。43(2).

羧酸異丙烯酯

443.

酸酐為?；瘎?5為提高?；瘎┑孽；芰Γ允狗磻?yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，常采用混和酸酐法。(1).

羧酸－磺酸混合酸酐46TotalsynthesisofhirsutellideA,T.L.

2005,46,4377(2).

羧酸－磷酸混合酸酐47(3).

羧酸－碳酸混合酸酐484.

酰鹵為?；瘎┍仨毑粩喑ド傻柠u化氫以防止其與胺成鹽，中和鹵化氫可采用過量胺或加入有機(jī)堿，有些可加入無機(jī)堿。495.

酰胺為?；瘎０奉愼；瘎┩ǔＪ褂没钚怎０?，而羧酸與碳酰二咪唑（CDI)反應(yīng)形成的活性酰胺是一個(gè)常用的活性?；瘎园返孽；磻?yīng)具有較好的收率，且光學(xué)活性物質(zhì)消旋化傾向低。50二.芳香胺的N－酰化芳胺的親核性比脂肪胺小，故芳胺的N－酰化通常用酸酐，酰氯等強(qiáng)?；瘎?。在酰化過程中亦可加入金屬鈉或氨基鈉等強(qiáng)堿使芳胺轉(zhuǎn)化為芳胺氮負(fù)離子以增大其親核性，使酰化更容易進(jìn)行。51選擇性酰化：用作保護(hù)基：52混合酸酐,活性酯以及活性酰胺也可用作芳胺的?；?3§3.3C-?；磻?yīng)一.芳烴的碳?；?.Friedel-Crafts酰化反應(yīng)

定義：酰氯、酸酐、羧酸等?；瘎┰贚ewis酸或質(zhì)子酸催化下，對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代生成芳酮反應(yīng)，稱作

Friedel-Crafts?；磻?yīng)。并非所有的碳原子均可進(jìn)行?；话銇碚f，芳烴、烯烴、羰基化合物的a-位可進(jìn)行碳?；?。54Mechanism：5556反應(yīng)影響因素：(1).

?；瘎?/p>

脫羰基的可能性（酰鹵中?；腶位為叔碳原子時(shí)）常用的?；瘎┯絮｛u、酸酐、羧酸等，就酰鹵而言，催化活性為：酰溴>酰氯>酰氟（AlX3催化）

57

連續(xù)反應(yīng)的可能性（當(dāng)?；瘎┓肿又恤驶腷,g,d位含有鹵素、羥基以及含有a,b-不飽和雙鍵等活性基團(tuán)時(shí)）58

成環(huán)難易度（六元環(huán)>五元環(huán)>七元環(huán)）59

當(dāng)羧酸作為酰化劑時(shí)，可制備成混合酸酐以提高?；芰?0(2).

被酰化物的結(jié)構(gòu)芳核上給電子取代基可促進(jìn)反應(yīng)，且酰基主要進(jìn)入對(duì)位，當(dāng)對(duì)位已被占據(jù)則進(jìn)入鄰位。如果取代基為烷氧基，在酰基進(jìn)入鄰位的同時(shí)，可發(fā)生脫烷基化反應(yīng)。6162當(dāng)芳核具吸電子取代基，一般不易發(fā)生F－C

?；?，因此，當(dāng)芳核引入一個(gè)?；?，一般難于引入第二個(gè)?；?。例外：如果在?；膬蓚?cè)鄰位都具有給電子基，不但可抵消酰基的吸電子作用，而且由于立體原因使羰基不能于芳環(huán)共平面，由于電子軌道相互不能重疊，因而顯示不出?；拟g化作用，這樣也有可能引入第二個(gè)?；?。63

(3).

催化劑同理，多p芳環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等易于發(fā)生環(huán)上?；眕芳雜環(huán)如吡啶、嘧啶、喹啉等則難于進(jìn)行?；?。一般以酰氯和酸酐為酰化劑時(shí)，多選用AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸，而以羧酸為?；瘎r(shí)，則選用HF、H2SO4、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸以及多聚磷酸等質(zhì)子酸為催化劑。對(duì)于某些易于分解的芳雜環(huán)，應(yīng)選用活性較小的BF3、BBr3或SnCl4等弱催化劑。64由于Lewis

酸與反應(yīng)物醛酮可生成復(fù)合物，因此，當(dāng)用酰氯作為?；瘎r(shí)，需等摩爾的Lewis

酸，而用酸酐時(shí)則用2mol以上的催化劑。但新型的三氟甲磺酸鹽催化劑如CuOTf和Tb(OTf)3，催化量即可完成反應(yīng)。65(4).

溶劑常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlCl3可形成復(fù)合物，反應(yīng)為均相，但活性降低。662.HoeschReaction

(了解）定義：腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化劑ZnCl2的存在下與具有羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的酮亞胺,再經(jīng)水解得到芳香酮的反應(yīng)。673.Vilsmeier-Haauc(Haack)Reaction定義：以N－取代的甲酰胺為甲酰化試劑在氧氯化磷作用下，在芳核（或雜環(huán)）上引入甲?；姆磻?yīng)稱Vilsmeier-

Haauc(Haack)Reaction。68機(jī)理：6970適用范圍：該反應(yīng)適用于核上電子云密度較高的芳香化合物，如二烷基胺、酚、酚醚、多環(huán)芳烴以及富電子雜環(huán)化合物如呋喃、吲哚等。71說明：(1)催化劑除POCl3外，還可用COCl2,SOCl2,(COCl)2等，其中POCl3最常用；

(2)當(dāng)用除DMF外的其他酰胺，則得到相應(yīng)的酮；

(3)富電子的烯烴也可進(jìn)行Vilsmeier-HaaucReaction。724.Reimer-TiemannReaction定義：將酚及某些雜環(huán)化合物與堿金屬的氫氧化物溶液和過量的氯仿一起加熱形成芳醛的反應(yīng)，稱為

Reimer-TiemannReaction。Mechanism：7374特點(diǎn)：產(chǎn)物為鄰、對(duì)位混合物，以鄰位產(chǎn)物為主。該反應(yīng)收率普遍不高。75二.烯烴的C－?；N與酰氯在三氯化鋁存下可發(fā)生C－?；磻?yīng)，亦可把它看成是脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反應(yīng)。加成的方向服從馬氏規(guī)則，?；鶅?yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子上7677采用烯基硅烷及烯丙基硅烷作為底物所進(jìn)行的?；磻?yīng)，則?；牟课患半p鍵的定位均具有區(qū)域?qū)Ｒ恍浴?8三.羰基化合物a位C-?；?.

活性亞甲基化合物的C－?；?9TheAcetoaceticEsterSynthesis80TheMalonicEsterSynthesis

812.

酯的a位C-酰化(1).ClaisenCondensation定義：羧酸酯與另一分子具有a－活潑氫的酯進(jìn)行縮合的反應(yīng)稱為Claisen縮合反應(yīng)。Mechanism:82影響因素:

TheSelectionofBase通常用醇鈉，但對(duì)那些a位只有一個(gè)氫的酯，需用更強(qiáng)的堿，如：Ph3CNa,NaH,NaNH2等。83

TheSelectionofEsters-----CrossedClaisenCondensation選用相同的酯，產(chǎn)物單一；當(dāng)用不同的酯，如果兩種均含有a位活潑氫，產(chǎn)物復(fù)雜，無合成意義；如選用其中一個(gè)酯不含有a位活潑氫，像甲酸酯、碳酸酯、草酸酯以及芳基甲酸酯，并通過合適的實(shí)驗(yàn)操作來減少含有活潑氫酯的自身縮合，這樣產(chǎn)物較為單一。8485(2).DieckmannRXN(Intramolecular

ClaisenCondensation)

Regiochemistryissues:

Generallyspeaking,sixmemberring>fivememberring

KineticvsThermodynamicControl86

StericEffect873.

腈(Nitriles)的a位C-?；?84.

酮

(Ketones)

的a位C-?；瘷C(jī)理：與ClaisenRXN

類