藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)

關(guān)于藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)第一頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日一、方法驗(yàn)證的定義與一般原則二、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要方面三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容四、方法再驗(yàn)證五、方法驗(yàn)證的評(píng)價(jià)第二頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日一、方法驗(yàn)證的定義與一般原則

定義：根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗(yàn)證內(nèi)容，并通過(guò)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證所采用的分析方法能否符合檢測(cè)項(xiàng)目的要求原則：每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目采用的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證科學(xué)性準(zhǔn)確性可行性第三頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第四頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日二、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要方面（一）需要驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目（二）分析方法（三）驗(yàn)證內(nèi)容第五頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日二、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要方面（一）需要驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目鑒別：雜質(zhì)檢查（限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)）：

葡萄糖輸液：5-羥甲基糠醛對(duì)人體橫紋肌和內(nèi)臟有損害；

普羅布考：微量雜質(zhì)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的眼毒性，其雜質(zhì)A、B、C限量分別為5×10－6、5×10－5和0.5%

克林霉素磷酸酯：總雜質(zhì)（BP）5種雜質(zhì)；毒性定量測(cè)定（含量測(cè)定、溶出度、釋放度等）：其他特定檢測(cè)項(xiàng)目：

防腐劑

苯酚的檢測(cè)骨肽注射液/動(dòng)物四肢骨/靜脈滴注/2mL-10~20mL。15mL/次不得添加任何防腐劑。第六頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日（二）分析方法

化學(xué)分析方法儀器分析方法分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、供試品溶液制備、對(duì)照品溶液制備、測(cè)定、計(jì)算及測(cè)試結(jié)果的報(bào)告

（三）驗(yàn)證內(nèi)容方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等二、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要方面第七頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（一）專屬性（二）線性（三）范圍（四）準(zhǔn)確度（五）精密度（六）檢測(cè)限（七）定量限（八）耐用性（九）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)第八頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（一）專屬性1、鑒別反應(yīng)2、雜質(zhì)檢查3、含量測(cè)定雜質(zhì)可獲得雜質(zhì)不可獲得：降解第九頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第十頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（二）線性測(cè)試結(jié)果與供試品中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度考察的方法:

可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，配制一系列不同濃度的測(cè)定組分溶液（至少5份）。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（三）范圍指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間1、原料藥和制劑含量測(cè)定：為測(cè)試濃度的80%～120%2、制劑含量均勻度：70%～130%3、溶出度或釋放度：±20%4、雜質(zhì)：±20%第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日氯雷他定(loratadine)

：抗組胺藥物/過(guò)敏性疾病氯雷他定(A)N-甲基地洛他定(C)地洛他定(B第十五頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第十六頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（四）準(zhǔn)確度指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度。1、含量測(cè)定2、雜質(zhì)定量試驗(yàn)以回收率%驗(yàn)證

9/6第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（五）精密度

指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來(lái)表示。1、重復(fù)性

在相同條件下，由一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度

2、中間精密度

在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精密度

3、重現(xiàn)性

在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)藥典2010年版(一部)項(xiàng)下規(guī)定含量限度,確定重復(fù)性RSD應(yīng)不大于5.0%；平均回收率在90.0%~110.0%之間，RSD應(yīng)不大于5.0%,第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（六）檢測(cè)限1、直觀法2、信噪比法（七）定量限1、直觀法2、信噪比法第二十二頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日

維生素C：《美國(guó)藥典》32版/比濁法-特定雜質(zhì)草酸鹽-限度檢查,《中國(guó)藥典》/歐洲藥典

第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（八）耐用性

指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。

被測(cè)溶液的穩(wěn)定性樣品的提取次數(shù)、時(shí)間。薄層色譜法：不同品牌的薄層板，點(diǎn)樣方式，薄層展開時(shí)溫度及相對(duì)濕度的變化液相色譜法：流動(dòng)相的組成和pH值,色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法：色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。

第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容

（九）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。拖尾因子:主峰的拖尾因子要求在0.8~1.5之間;重復(fù)性:分離度:

相鄰峰之間分離度大于1.5理論塔板數(shù):

根據(jù)組分、色譜柱和相對(duì)保留時(shí)間不同而不同檢測(cè)限度:

應(yīng)低于相關(guān)物質(zhì)的忽略限度;定量限度:

應(yīng)等于或小于相關(guān)物質(zhì)的忽略限度。第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日四、方法再驗(yàn)證

原料藥合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法再驗(yàn)證原則：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗(yàn)證。第二十七頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日五、方法驗(yàn)證的評(píng)價(jià)（一）有關(guān)方法驗(yàn)證評(píng)價(jià)的一般考慮系統(tǒng)、合理、規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)（二）方法驗(yàn)證的整體性和系統(tǒng)性鑒別-兩種第二十八頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十九頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于定量測(cè)定存在的問(wèn)題:1.驗(yàn)證的內(nèi)容不全面,忽視部分驗(yàn)證內(nèi)容,如耐用性、樣品溶液穩(wěn)定性等分析方法驗(yàn)證資料。2.準(zhǔn)確度的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容不規(guī)范，未按要求在規(guī)定的范圍內(nèi)，設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定。3.未能按四