ICS LABA更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)(黃紹光)

ICS/LABA更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)1黃紹光教授主要內(nèi)容GOLD2011COPD治療目標(biāo)當(dāng)前癥狀和未來風(fēng)險的關(guān)系如何更好地達(dá)到COPD的治療目標(biāo)緩解癥狀提高運(yùn)動耐量提高生活質(zhì)量預(yù)防疾病進(jìn)展防治急性加重降低死亡率控制癥狀減少風(fēng)險GOLD2011穩(wěn)定期治療目標(biāo)癥狀控制不佳增加未來風(fēng)險

－出現(xiàn)呼吸癥狀相關(guān)的患者，更可能發(fā)生急性加重關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)OR95%CI并發(fā)癥哮喘史1.531.211.95胃食管返流?。℅ERD）史1.371.061.78目前癥狀咳嗽或有粘痰1.531.191.98有胸部緊縮感*總是11.941.5691.59經(jīng)常2.491.544.03有時或很少有1.541.201.99CCQ問卷顯示中度或高度精神狀態(tài)損害**1.591.212.08行為在最近4周內(nèi)減少用藥，自我感覺較前改善^1.421.021.97*vs.無；**vs.低度；^vs.無。Abstract,ERS2009CCQ：ClinicalCOPDQuestionnaire與無慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比，有慢性咳嗽、咳痰的COPD患者發(fā)生急性加重的風(fēng)險顯著增加BurgelPR,etal.Chest.2009;135:975-982.主要內(nèi)容GOLD2011COPD治療目標(biāo)如何更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)COPD發(fā)病機(jī)制COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA和長效支氣管擴(kuò)張劑COPD的定義慢性阻塞性肺病（COPD），一種可預(yù)防和治療的常見病，特征是持續(xù)性氣流受限，通常為進(jìn)行性，與氣道和肺內(nèi)對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。急性加重及合并癥是導(dǎo)致個體患者中總體嚴(yán)重度的因素。炎癥氣流受限小氣道疾病

氣道炎癥

氣道重塑肺實(shí)質(zhì)破壞

肺泡牽拉作用消失

彈性回縮力下降GOLD2011COPD發(fā)病機(jī)制:慢性增強(qiáng)炎癥反應(yīng)BarnesPJ.Chest2000;117;10S-14S吸煙（其它刺激物）

蛋白激酶彈性蛋白酶組織蛋白酶金屬基質(zhì)蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液高分泌CD8+T淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(閉塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子COPD炎癥引起小氣道阻塞HoggJC.TheLancet2004;364:709-721.腔內(nèi)炎性滲出物支氣管周纖維化肺泡支撐組織破壞氣道壁增厚，炎性細(xì)胞增生（巨噬細(xì)胞，CD8+細(xì)胞，成纖維細(xì)胞）氣道內(nèi)腔正常擴(kuò)張受限粘液栓阻塞小氣道淋巴濾泡COPD炎癥引起肺實(shí)質(zhì)破壞HoggJC.TheLancet2004;364:709-721.肺泡壁破壞彈性喪失肺毛細(xì)血管床破壞炎癥細(xì)胞增多：巨噬細(xì)胞，CD8+淋巴細(xì)胞肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞COPD炎癥與肺泡支撐結(jié)構(gòu)破壞程度相關(guān)SaettaM,etal.AmRevRespirDis.1985;132(4):894-900.氣道炎癥分?jǐn)?shù)(%)肺泡完整支撐組織數(shù)目8000251015204020r=-0.80p<0.00160氣道炎癥分?jǐn)?shù)越高，完整的肺泡支撐組織數(shù)目越少COPD炎癥與殘氣量增加相關(guān)殘氣量

(%)CD45+cells/mm20020005010025015020040012008001600TuratoG,etal.AJRCCM2002;166:105-110p <0.005r =0.71r=0.71P<0.005殘氣量增加和氣體陷閉導(dǎo)致肺過度充氣TLC：肺總量，F(xiàn)RC：功能殘氣量，RV：殘氣量，ERV：補(bǔ)呼氣量，IC：深吸氣量，VT：潮氣量，IRV：補(bǔ)吸氣量ATS2010正常疾病進(jìn)展靜態(tài)過度充氣動態(tài)過度充氣

幾年/幾十年靜息幾秒/幾分鐘活動靜息時氣體陷閉活動時氣體陷閉額外增加動態(tài)肺過度充氣與呼吸困難顯著相關(guān)呼吸困難（Borg評分）吸氣做功與通氣輸出的分離Pes/Plmax：VT/VC↑動態(tài)過度充氣（EELV/TLC）r=0.86p<0.001r=0.69p<0.001r=0.78p<0.001O’DonnellDE,etal.ProcAmThoracSoc2006;3:180–184EELV：呼氣末肺容量，TLC：肺總量，Pes：食道內(nèi)壓，PImax：食道內(nèi)壓在等容測定下的最大值；VT：潮氣量，VC：肺活量因動態(tài)過度充氣所導(dǎo)致的吸氣做功和實(shí)際通氣輸出的分離是COPD患者在活動時感到吸氣困難的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。慢性氣流受限時發(fā)生活動性呼吸困難的

病理生理學(xué)機(jī)制O‘DonnellDE-AJRCCM1997;15:109-115CAL：慢性氣流受限*P=0.003正常人和氣流受限者活動時的Pes/PImax和VT/VC比率斜率0.00±0.00斜率0.08±0.02癥狀限制性的漸增運(yùn)動試驗(yàn)COPD炎癥引起粘液纖毛功能紊亂RogersDF,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2005;18:1–8誘發(fā)因素有毒顆粒纖毛受損粘膜化生粘蛋白合成增加粘液高分泌粘液轉(zhuǎn)運(yùn)降低細(xì)菌感染粘液纖毛功能障礙氣道炎癥粘液腺增生杯狀細(xì)胞增生粘液高分泌痰中的中性粒細(xì)胞上皮的鱗形化生↑巨噬細(xì)胞無基底膜增厚氣道平滑肌少量增生↑CD8+淋巴細(xì)胞COPD炎癥引起粘液過度分泌BarnesPJ,etal.PharmacolRev2004;56:515–548.COPD炎癥與粘液過度分泌相關(guān)Saettaetal.AJRCCM1997;156：1633–1639501001500中性粒細(xì)胞*p=0.01

*p=0.03支氣管腺體中的細(xì)胞數(shù)/mm2巨噬細(xì)胞支氣管炎對照***水平線代表中位值。COPD患者支氣管腺體中的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于對照組。支氣管腺體中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞對于杯狀細(xì)胞分泌功能的激活具有重要意義，并由此導(dǎo)致COPD患者長期產(chǎn)生痰液。COPD炎癥導(dǎo)致氣流受限和肺過度充氣，

產(chǎn)生臨床癥狀TsoumakidouM,etal.RespirRes.2006;7:80.ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,Sputum氣道炎癥增加粘液分泌增加，氣道壁增厚氣道壁腫脹，支氣管收縮氣道狹窄血?dú)獠黄ヅ浞芜^度充氣氣體交換惡化呼吸做功增加耗氧量增加混合靜脈血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困難，呼吸衰竭COPD急性加重的誘發(fā)因素和本質(zhì)全身炎癥支氣管炎癥、水腫和黏液呼氣氣流受限心血管合并癥AECOPD癥狀動態(tài)過度充氣COPD氣道炎癥WedzichaJA&SeemungalTA.Lancet2007;370:786-796.效應(yīng)誘發(fā)因素細(xì)菌病毒污染COPD嚴(yán)重度和急性加重NEnglJMed2010;363:1128-38.過去1年因急性加重住院頻繁急性加重患者百分比（%）COPD患者隨訪第1年中急性加重嚴(yán)重度和頻率與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性主要內(nèi)容GOLD2011COPD治療目標(biāo)如何更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)COPD發(fā)病機(jī)制COPD穩(wěn)定期治療常規(guī)治療和按需治療COPD治療靶點(diǎn)COPD未來治療方向ICS/LABA和長效支氣管擴(kuò)張劑COPD穩(wěn)定期的治療COPD治療靶點(diǎn)BarnesPJ.MedPrincPract2010;19:330-8.吸煙（其它刺激物）

蛋白激酶彈性蛋白酶組織蛋白酶金屬基質(zhì)蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液高分泌CD8+T淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞纖維化(閉塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子戒煙尼古丁拮抗劑疫苗抗TGF-βPPAR-γ激動劑TGF-β結(jié)締組織生長因子類維生素A干細(xì)胞黏液調(diào)節(jié)劑表皮生長因子抗蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑金屬基質(zhì)蛋白酶9抑制劑趨化因子和介質(zhì)拮抗劑抗炎治療PDE4,IKK-2,p38MAPK,PI3K-γ/δ抑制劑PPAR-γ激動劑COPD的抗炎癥治療特異性炎癥介質(zhì)拮抗劑/阻滯劑抗TNF：無效抗IL-8：無效LTB4拮抗劑：無效CXCR2拮抗劑：臨床研發(fā)中廣譜抗炎治療PDE4阻滯劑：羅氟司特有效NF-κB阻滯劑：無效且有毒性P38MAP激酶阻滯劑：臨床研發(fā)中JAK阻滯劑：臨床研發(fā)中PI3激酶-γ/δ抑制劑：臨床研發(fā)中COPD未來治療方向廣譜抗炎藥物（如PDE4、p38MAPK、NF-κB激酶、PI3K-γ/δ抑制劑）可能更有效，可通過吸入技術(shù)給藥以降低副作用通過增強(qiáng)組氨酸脫乙酸酶2的活性增加激素的敏感性也可能是將來的治療方向BarnesPJ.MedPrincPract2010;19:330-8.主要內(nèi)容GOLD2011COPD治療目標(biāo)如何更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)COPD發(fā)病機(jī)制COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA和長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA減少COPD炎癥作用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體HSP90長效2-激動劑2腎上腺素受體的合成增加抗炎作用減少獲得性下調(diào)2-激動劑和激素的協(xié)同作用cyclicAMPPKAMAPK沙美特羅促進(jìn)丙酸氟替卡松誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素受體的核轉(zhuǎn)運(yùn)UsmaniOS,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;172(6):704-12.基線FP安慰劑FP100/SAL50GR核轉(zhuǎn)運(yùn)巨噬細(xì)胞百分比（%）舒利迭?（沙美特羅替卡松）

同時針對發(fā)病機(jī)制和疾病特征的治療GOLD2009AgustiAGN.RespirMed2005;99:670-682BakerAJetal.EurJPharmacol1994;264:301-306.HattotuwaKLetal.AJRCCM2002;165:1592-1596.EKAetal.Allergy1999;54:691-699.PangLandKnoxAJ.AmJRespirCellMolBiol2000;23:79-85.DevallaJLetal.PulmPharmacol1992;5:257-263.DowlllingRBetal.EurRespirJ1999;14:363-369.JohnsonMandRennardS.Chest2001;120:258-270.HotchkissJAetal.AmJRespirCellMolBiol1998;18:91-99.MioTetal.AmJPhysiol1996;270:829-835.CalverleyPetal.Lancet2003;361:449-453.減少氣道炎癥相關(guān)的炎癥介質(zhì)的釋放增加纖毛擺動頻率逆轉(zhuǎn)平滑肌收縮抑制成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的膠原收縮協(xié)同作用減少纖毛丟失協(xié)同抑制TNFα誘導(dǎo)的IL-8釋放降低CD8+/CD4+比率，減少IL-8和TNF-α的釋放減少粘液細(xì)胞的化生粘液纖毛功能異常全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變氣管收縮吸入刺激物（如香煙煙霧）氣道炎癥氣促急性加重生活質(zhì)量下降丙酸氟替卡松/沙美特羅500/50mgbid,12周支氣管活檢痰中性粒細(xì)胞p=0.0378周13周

FSC/LABA聯(lián)合制劑對COPD氣道炎癥的作用TNF-a舒利迭?

50/500g–安慰劑(%)有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化肥大細(xì)胞p=0.022Barnesetal.AJRCCM2006;173:736-43.安慰劑沙美特羅/丙酸氟替卡松基線8周13周基線舒利迭?:雙效協(xié)同，具有更廣泛抗炎作用

舒利迭?

50/500g–安慰劑(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-α+p=0.007肥大細(xì)胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-γ+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化患者的FEV1

為預(yù)計(jì)值的40-80%支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物Barnesetal.AJRCCM2006;173:736-43.-29.36(-57.8～-0.9)-31.68(-61.1～-2.3)支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的CD8+T淋巴細(xì)胞支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的巨噬細(xì)胞舒利迭?

-FPP=0.01舒利迭?

-安慰劑P0.001FP-安慰劑舒利迭?

-FPP=0.04舒利迭?

-安慰劑P＝0.03FP-安慰劑FP=丙酸氟替卡松-53.4(-96～

-9)-98.05(-143.1～-53.0)-44.67(-90.0～1.6)200-20-40-60-80-100-120-140-160治療差異(95%CI)治療差異(95%CI)40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-2.32(-32.5～

-27.8)舒利迭?:雙效協(xié)同，具有更強(qiáng)的抗炎作用BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943主要內(nèi)容GOLD2011COPD治療目標(biāo)如何更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)COPD發(fā)病機(jī)制COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA和長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA抗COPD炎癥作用控制當(dāng)前癥狀癥狀運(yùn)動耐量生活質(zhì)量O’Donnelletal.Chest2006;160:647-56.注：目前在中國，舒利迭?

50/250規(guī)格沒有獲得治療COPD適應(yīng)證舒利迭?:雙效協(xié)同，能更有效改善肺功能和肺過度充氣FRC

(L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L)沙美特羅/氟替卡松沙美特羅安慰劑0.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5**?***?**肺功能與基線相比的平均改變(L)*P<0.05vs安慰劑；**P<0.001vs

安慰劑；

?P≤0.03for舒利迭?

vs

沙美特羅8周時支氣管擴(kuò)張劑前肺功能FRC：功能殘氣量；RV：殘氣量；IC：深吸氣量；FVC：用力肺活量舒利迭?比沙美特羅更好緩解呼吸困難治療藥物與安慰劑相比對呼吸困難改善的OR值Vestboetal.Thorax2005;60:301-304.治療2周后，舒利迭?改善呼吸困難顯著優(yōu)于沙美特羅，與沙美特羅組相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035）舒利迭?比沙美特羅更好提高運(yùn)動耐量*p≤0.017vs安慰劑?p=0.03vsSALM沙美特羅/丙酸氟替卡松vs安慰劑第8周治療前治療后第1天第8周104**131132*384986020406080100120140治療差異(秒)沙美特羅vs安慰劑?O’Donnelletal.Chest2006;130;647-656注：目前在中國，舒利迭?

50/250規(guī)格沒有獲得治療COPD適應(yīng)癥INSPIRE:舒利迭?治療2年，比單用支氣管擴(kuò)張劑顯著改善生活質(zhì)量，且持續(xù)保持改善WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-26*P=0.021VS噻托溴銨**P=0.019VS噻托溴銨P=0.030VS噻托溴銨?P=0.038VS噻托溴銨10.50-0.5-1-1.5-2-2.5-3周SGRQ總評分較基線水平的改變***?081624324048566472808896104舒利迭?噻托溴銨主要內(nèi)容GOLD2011COPD治療目標(biāo)如何更好地達(dá)到COPD治療目標(biāo)COPD發(fā)病機(jī)制COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA和長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA抗COPD炎癥作用控制當(dāng)前癥狀減少未來風(fēng)險急性加重疾病進(jìn)展死亡率TORCH：舒利迭?治療3年，

比沙美特羅和氟替卡松更顯著減少中重度急性加重Calverleyetal.NEJM2007*與安慰劑相比p<0.001;?與沙美特羅相比p=0.002;?