NSAID與COX相關(guān)理論進(jìn)展

NSAID與COX相關(guān)理論2非甾體抗炎藥Non-SteroidAnti-InflamationDrug(s)NSAID(S)3美國(guó)：1700萬(wàn)人日常用藥，7300萬(wàn)張?zhí)幏?年英國(guó)：2300萬(wàn)張?zhí)幏?年中，1200萬(wàn)張用于60歲以上患者在英國(guó)、澳大利亞：20%住院病人使用NSAIDs全球有5億人在使用NSAIDs

我國(guó)NSAIDs產(chǎn)量?jī)H次于抗感染藥物NSAIDs使用非常普遍

4NSAIDs的發(fā)展史

19世紀(jì)末 水楊酸類（阿斯匹林）

20世紀(jì)50年代 吡唑啉酮類（保泰松）

20世紀(jì)60年代 吲哚乙酸類（吲哚美辛）

20世紀(jì)70年代 丙酸類（布洛芬） 苯乙酸類（雙氯芬酸） 苯并噻嗪類（吡羅昔康）

20世紀(jì)80年代 舒林酸，萘丁美酮，洛索洛芬

20世紀(jì)90年代 特異性COX-2抑制劑（昔布類）施桂英，中國(guó)新藥雜志，1999；8（9）：5995NSAIDs的化學(xué)分類

分類藥品

水楊酸類阿司匹林等

吡唑酮類保太松、安替比林等

羧酸類:

苯丙酸類

苯乙酸類吲哚乙酸類布洛芬、萘普生、洛索洛芬等雙氯芬酸、甲芬那酸等吲哚美辛、阿西美辛等

烯醇酸類美洛昔康等

昔布類塞來(lái)昔布、羅非昔布等

其他尼美舒利、萘丁美酮等6NSAID選擇性分類依據(jù)酶學(xué)或生化指標(biāo)試管內(nèi)純化或重組酶測(cè)試其生化活性生物和藥理指標(biāo)健康人群和病人的體外全血分析臨床指標(biāo)療效與毒性TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23027NSAID分類特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前，僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAID：定義：在生物或臨床指標(biāo)中都不能顯示對(duì)COX-1和COX-2抑制程度的差異傳統(tǒng)NSAID，如雙氯芬酸，洛索洛芬等TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23028NSAID分類選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時(shí)也可能抑制COX-1此類藥物通常有2-100倍的COX-2選擇性此類藥物必須有臨床指標(biāo)支持，如美洛昔康TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23029NSAID分類特異性COX-2抑制劑：定義：在最大治療劑量下仍未見(jiàn)抑制COX-1的臨床表現(xiàn)通常此類藥物試管內(nèi)對(duì)重組酶COX-2的抑制超過(guò)對(duì)COX-1的抑制100倍以上,如塞來(lái)昔布TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-230210NSAIDs對(duì)COX的選擇性和分類

分類藥品COX-1傾向性抑制劑小劑量阿司匹林COX非特異性抑制劑吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬COX-2傾向性抑制劑美洛昔康、依托度酸、萘丁美酮COX-2特異性抑制劑塞來(lái)昔布

分類藥品COX非特異性抑制劑(傳統(tǒng)NSAID)布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬COX-2抑制劑塞來(lái)昔布1997年第一屆國(guó)際COX-2研討會(huì)VaneJRet.NomenclatureforCOX-2inhibitors.Lancet,2000,356:1373-411常用的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物

布洛芬

ibuprofen

2

1200-3200400-600

3-4

萘普生

naproxen

14 500-1000250-5002

洛索洛芬

loxoprofen1.2

180

60

3

苯酰酸衍生物

雙氯芬酸 diclofenac

2 75-150

25-50

3-4

吲哚酰酸類

吲哚美辛 indometacin

3-11

75

25

3

舒林酸

sulindac

18

400

200

2

阿西美辛 acemetacin

3

90-18030-60

3

吡喃羧酸類

依托度酸 etodolac 8.3

400-1000

400-1000112常用NSAIDs分類英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性類

萘丁美酮

nabumetone

24

1000-2000

1000

1-2

息康類

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸類

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺類

尼美舒利

nimesulide

2-5

400

100-200

2

昔布類

塞來(lái)昔布

celecoxib

11

200-400

100-200

1-2

13通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX），阻止前列腺素(PG)的生物合成而產(chǎn)生抗炎作用阿司匹林作用機(jī)理發(fā)現(xiàn)者JohnR.Vane1971VaneJR.Nature,1971,231231(25):2321982年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者英國(guó)藥理學(xué)家JohnR.Vane

COX理論的形成和發(fā)展70年代：COX理論解釋了NSAID的作用機(jī)制90年代:發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶存在COX-1和COX-2二種同功酶15用X-射線衍射解析出來(lái)的

COX-1與COX-2結(jié)構(gòu)Picot,LollandGaravitoNature367:243.1994COX-1Kurumbailetal,Nature384:644

1996COX-2親水「?jìng)?cè)袋」無(wú)親水「?jìng)?cè)袋」16生理作用炎癥反應(yīng)(-)NSAIDsCOX-2特異性抑制劑(-)

花生四烯酸

COX-1COX-2(結(jié)構(gòu)性)(誘導(dǎo)性)

胃、腸、腎、炎癥區(qū)：血小板 巨噬細(xì)胞 滑膜細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞17目前，有些證據(jù)不支持以前所了解的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，提示過(guò)去對(duì)這兩種同功酶的認(rèn)識(shí)似乎過(guò)于簡(jiǎn)單COX理論的進(jìn)展COX和炎癥曾認(rèn)為：COX-1不直接參與炎癥現(xiàn)已證明：COX-1不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用，而COX-2似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用證據(jù)：在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測(cè)出COX-1和COX-2，在體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞顯示巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單個(gè)核炎性細(xì)胞均表達(dá)二種酶1。COX-1敲除鼠可減輕對(duì)花生四烯酸的炎癥反應(yīng)，而COX-2敲除鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，且其反應(yīng)程度與對(duì)照鼠無(wú)明顯差異2,3CroffordLJ,etal.JClinInvest,1994,93:1059-1101Langenbach,etal.Cell,1995,83:483-492DinchukJE,etal.Nature,1995,378:406-409COX和胃腸曾認(rèn)為：胃腸道的大部分細(xì)胞保護(hù)性前列腺素是由表達(dá)的COX-1合成，它主要分布在胃、盲腸和結(jié)腸現(xiàn)有資料表明：COX-2同樣也是表達(dá)在正常胃腸組織的要素酶，對(duì)維持黏膜完整性發(fā)揮作用。當(dāng)胃腸黏膜損傷時(shí)出現(xiàn)高表達(dá)的COX-2，可發(fā)揮對(duì)黏膜的保護(hù)機(jī)制及參與病變的修復(fù)過(guò)程。COX-1不是唯一產(chǎn)生保護(hù)性前列腺素的酶，單純?nèi)狈OX-1也不足以引起胃病變。COX和腎曾認(rèn)為：COX-1生來(lái)表達(dá)在腎并維持腎內(nèi)環(huán)境恒定，而COX-2為誘導(dǎo)酶，不出現(xiàn)在正常情況，但遇特殊刺激則迅速表達(dá)?，F(xiàn)已證明：COX-2和COX-1一樣，不但生來(lái)表達(dá)在腎組織，并對(duì)腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流及調(diào)節(jié)水鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復(fù)COX-1COX-2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護(hù) 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發(fā)炎?

T細(xì)胞發(fā)育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-1322COX-1和COX-2的功能重疊綜上，COX-1和COX-2在炎癥、胃腸、腎等幾乎是同時(shí)存在和共同發(fā)揮作用。二種同功酶有功能上的重疊和作用上的互補(bǔ)，共同對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用。23重新認(rèn)識(shí)昔布類抗炎藥特異性COX-2抑制劑誕生的背景傳統(tǒng)的COX理論：90年代初COX-1(生理性)COX-2(病理性)胃腸道腎血小板炎癥疼痛發(fā)熱前列腺素前列腺素

花生四烯酸特異性COX-2抑制劑24重新認(rèn)識(shí)昔布類抗炎藥COX理論的發(fā)展COX-1、COX-2功能重疊COX-1COX-2胃腸道腎血小板炎癥疼痛發(fā)熱前列腺素前列腺素

花生四烯酸生理性病理性前列腺素炎癥疼痛發(fā)熱病理性生理性維持胃黏膜完整性修復(fù)組織損傷促進(jìn)骨折愈合參與腎臟發(fā)育、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境保護(hù)心臟血液供應(yīng)抗炎前列腺素25COX理論的形成和發(fā)展

70年代COX理論解釋了NSAID的作用機(jī)制90年代發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)存在COX-1和COX-2二種同功酶。93年提出COX-3的概念2002年COX-3被證實(shí)為COX-1的異構(gòu)體26COX-3的特征COX-3是COX-1的異構(gòu)體，分子量65Kd是一種膜蛋白，具有獨(dú)立糖基化依賴的COX活性在大腦和心臟中表達(dá)豐富參與了發(fā)熱、疼痛的產(chǎn)生過(guò)程氧化環(huán)境影響COX-3的活性傳統(tǒng)的NSAIDs對(duì)COX-3的抑制作用比其它COX酶的抑制作用強(qiáng)。27COX-2抑制劑小結(jié)COX-2在保持機(jī)體內(nèi)平衡方面也有意義COX-2抑制劑不可能替代傳統(tǒng)的NSAID在短療程的鎮(zhèn)痛應(yīng)用中COX-2抑制劑的優(yōu)勢(shì)并不突出對(duì)乙酰氨基酚因表現(xiàn)出類似的解熱鎮(zhèn)痛作用，常常被人歸為非甾體抗炎藥(NSAIDs)一類。但其與NSAID藥物不同，幾無(wú)抗炎作用。其作用機(jī)制尚不確定，可能與抑制COX-3有關(guān)28NSAID消化道副作用發(fā)生機(jī)制發(fā)生的主要原因1.直接損傷2.吸收時(shí)的PG合成抑制作用3.血行性的PG合成抑制作用NSAIDNSAIDNSAID血中4.中性粒細(xì)胞的粘附、活化5.幽門螺桿菌感染29減少NSAID消化道副作用的對(duì)策改變給藥途徑前體藥腸溶片栓劑餐后服藥合用胃黏膜保護(hù)劑…30COX和心血管花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動(dòng)態(tài)平衡環(huán)氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-131NSAID心血管副作用發(fā)生機(jī)制花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動(dòng)態(tài)平衡環(huán)氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-1COX-2抑制劑32COX1/COX2抑制比例與藥物安全性NSAIDs的GI、CV風(fēng)險(xiǎn)與COX1/COX2抑制比例相關(guān)此外，藥物劑量、給藥間隔也起重要作用Circulation2005;112:759–7033減少NSAIDs危險(xiǎn)性的原則正確診斷，嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證，防止濫用，避免不必要的大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用充分了解所用藥物的特性，因人而異不同時(shí)用二種以上NSAIDs有用NSAIDs的危險(xiǎn)因素（消化道、心血管）時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇注意藥物間的相互作用同時(shí)服用質(zhì)子泵阻斷劑、米索前列醇、組胺受體阻斷劑，可減少胃潰瘍、

十二指腸潰瘍的發(fā)生率

密切隨訪NICE指南推薦的NSAID用藥策略英國(guó)臨床優(yōu)化研究所(NICE)建議不要一味首選選擇性COX-2抑制劑，在權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)后，須謹(jǐn)慎使用傳統(tǒng)NSAID或選擇性COX-2抑制劑是否有胃腸道危險(xiǎn)因素是否有胃腸道危險(xiǎn)因素是否有心血管危險(xiǎn)因素使用非選擇性NSAIDs

優(yōu)先使用非選擇性NSAIDs避免使用選擇性COX-2抑制劑使用非選擇性NSAIDs+胃腸道保護(hù)劑（GPA）或選擇性COX-2抑制劑單獨(dú)使用NSAIDs需慎重選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs均有風(fēng)險(xiǎn)是否有心血管危險(xiǎn)因素√√XX√X中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2007年2月27日第E07版

醫(yī)生在處方西樂(lè)葆（塞來(lái)昔布）或Bextra(valdecoxib)時(shí),必須根據(jù)病人個(gè)體情況權(quán)衡利弊后方可處方。胃腸道出血高危病人，對(duì)非選擇性NSAID有不耐受史的病人或非選擇性NSAID治療效果不佳的病人可適當(dāng)考慮使用COX-2選擇性抑制劑對(duì)于有危險(xiǎn)因素（包括有心血管事件危險(xiǎn)性和其他與NSAID相關(guān)危險(xiǎn)性）的病人必須根據(jù)個(gè)人情況和危險(xiǎn)因素個(gè)體考慮所有的OTC鎮(zhèn)痛藥物包括NSAID在內(nèi)必須嚴(yán)格按照說(shuō)明書使