2023年執(zhí)業(yè)藥師考試A版藥劑學(xué)沖刺講義

第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述

（一）穩(wěn)定性研究的意義與內(nèi)容

藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間質(zhì)量發(fā)生變化的速度和限度,是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于：?1.保證藥品質(zhì)量,作到安全、有效、穩(wěn)定?2.用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制開發(fā)?3.減少損失,發(fā)明經(jīng)濟(jì)效益?(二）研究方法

應(yīng)用化學(xué)動力學(xué)的原理與方法來評價藥物制劑的穩(wěn)定性。?dC/dt=-kCn

式中,dＣ／dｔ-藥物的降解速度；k－反映速度常數(shù);C-反映物的濃度；n-反映級數(shù);n＝0為零級反映；n=1為一級反映。

零級反映速度與反映藥物的濃度無關(guān)。

一級反映速度與反映藥物的濃度成正比。?１．制劑中藥物降解速度?一級速率方程dC/dt＝－kＣ

零級速率方程ｄC/dt=k

2.制劑中藥物降解分?jǐn)?shù)與時間關(guān)系

一級動力學(xué)方程lｎＣ=-kｔ+lnC０

零級動力學(xué)方程C0－C＝kt?３.制劑藥物半衰期與有效期

一級降解:有效期：t0.９＝０.１054/k?半衰期：t1/2＝0.693/k

4.藥物制劑穩(wěn)定性與溫度T的關(guān)系?k=Aｅ－E／RTk：藥物降解速率常數(shù)

lnk=－Ｅ／RT+lnAE:降解反映活化能

(最佳選擇題)

一般藥物的有效期是?A.藥物的含量降解為原含量的95％所需要的時間

B.藥物的含量降解為原含量的80％所需要的時間?C.藥物的含量降解為原含量的5０%所需要的時間

Ｄ.藥物的含量降解為原含量的90％所需要的時間?Ｅ．藥物的含量降解為原含量的70％所需要的時間［答疑編號]?『對的答案』Ｄ(配伍選擇題）?A.１天?B.５天?Ｃ.8天

D.11天

E.72天?１.某藥的降解反映為一級反映，其反映速度常數(shù)k=0.０096天-1，其有效期t0.９是[答疑編號]

『對的答案』D２.某藥的降解反映為一級反映，其反映速度常數(shù)ｋ=0.0096天-1，其有效期t１／２是［答疑編號]

『對的答案』E（三)制劑中藥物化學(xué)降解的途徑?1．水解反映?1）酯類(含內(nèi)酯):?鹽酸普魯卡因和乙酰水楊酸、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品,及具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的毛果蕓香堿、華法林鈉等。?２）酰胺(含內(nèi)酰胺)：?氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類，及利多卡因、對乙酰氨基酚等。?2.氧化反映?(１)酚類藥物：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。

(2）烯醇類藥物:維生素C?(3)其它類藥物:芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近,噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。具有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或維生素Ｄ的氧化,是典型的游離基鏈?zhǔn)椒从场?/p>

3.其他反映

（１)異構(gòu)化:?光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化和差向異構(gòu)化：左旋腎上腺素的外消旋化;毛果蕓香堿、麥角新堿的差向異構(gòu)化?維生素A的幾何異構(gòu)化。

(2)聚合:氨芐青霉素?(3)脫羧：對氨基水楊酸鈉、普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸。??二、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法?(一）處方因素

1.pH值的影響（液體制劑)?(１)藥物的水解受H+或OH-催化，故應(yīng)通過實驗擬定最穩(wěn)定pＨｍ。?（2)ｐH對氧化反映的影響。如嗎啡在pH=4穩(wěn)定;VC注射液在pH=6.０~6.2穩(wěn)定。?２.廣義酸堿催化:緩沖體系中HPO42-對青霉素G鉀鹽有催化作用。

3.溶劑的極性影響?溶劑作為化學(xué)反映的介質(zhì)，其極性對藥物的水解反映影響很大，可用介電常數(shù)來說明這種影響。?4.離子強(qiáng)度影響（催化反映中)

制劑處方中往往需要加入一些無機(jī)鹽,如加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，加入抗氧劑防止氧化,加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值等，這些電解質(zhì)的離子強(qiáng)度增大也許導(dǎo)致藥物降解速度改變,因此存在離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響。?5．表面活性劑影響：膠束對藥物的穩(wěn)定作用，但吐溫８0可使維生素D的穩(wěn)定性下降。

6．處方中輔料的影響：如硬脂酸鎂潤滑劑對阿司匹林水解有促進(jìn)作用?(最佳選擇題）

影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不涉及?Ａ.pH值

B.廣義酸堿催化

C.光線

Ｄ.溶劑

E.離子強(qiáng)度[答疑編號]

『對的答案』Ｃ（二)環(huán)境因素

1.溫度的影響?一般說來，溫度升高，反映速度加快。

解決方法：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)境的溫度及有效期。

2.光線的影響?光可以引發(fā)鏈反映（氧化反映）。?解決方法：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。?3.空氣中（氧）的影響

氧的存在加速氧化反映的進(jìn)行。?解決方法：處方中加抗氧劑（注意溶液的pH與抗氧劑的選擇及互相溶解性能)、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體（ＣＯ２、N2)?4.金屬離子的影響?微量金屬離子的存在對自氧化反映有顯著的催化作用。?解決方法：原輔料的純度、操作中避免使用金屬器具，加入金屬絡(luò)合劑,如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等?5.濕度和水分的影響（對固體制劑）?加速水解反映、氧化反映等的進(jìn)行。?控制環(huán)境濕度,選擇適當(dāng)包材。

６.包材影響藥物制劑穩(wěn)定性

不同材料防水透氣等性能不同。塑料的重要問題是：有透氣性、透濕性、吸著性等，不同材料防水透氣等性能不同。?(最佳選擇題)

制劑中藥物的化學(xué)降解途徑不涉及?Ａ．水解?B.氧化?C.異構(gòu)化

D.結(jié)晶?Ｅ.脫羧[答疑編號]

『對的答案』Ｄ（多項選擇題）?影響固體藥物氧化的因素有

A.溫度

B．離子強(qiáng)度

Ｃ.溶劑

D.光線

Ｅ.pH值[答疑編號]

『對的答案』AＤ（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法?1.改善劑型與生產(chǎn)工藝?(1）制成固體劑型?（2)制成微囊或包合物

（３）采用直接壓片或包衣工藝?２.制成穩(wěn)定的衍生物

3.加入干燥劑及改善包裝?(多項選擇題)?提高藥物制劑穩(wěn)定性的方法有

A．制備穩(wěn)定衍生物

B．制備難溶性鹽類

C.制備固體劑型

Ｄ.制備微囊?E．制備包合物[答疑編號]?『對的答案』ABCＤE?三、固體藥物制劑的穩(wěn)定性?(一)固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點?1.一般屬于多相反映(氣、液、固）在不同相間發(fā)生不同類別的反映。

2.降解速度慢，規(guī)定分析方法精確?３.降解反映一般始于固體表面，導(dǎo)致表里變化不均一

４．固體制劑的均勻性較液體差?5.藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象

(二)固體制劑穩(wěn)定性的影響因素

1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系

（1）同一藥物有不同的晶型，不同晶型其許多理化性質(zhì)不同?（2)制劑的制備過程會帶來晶型的改變

2.固體藥物制劑的吸濕

(１）微量的水分均可加速藥物的降解?(2）藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等?(3）應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下,包裝應(yīng)注意防濕?３.固體制劑間的互相作用

?四、藥物穩(wěn)定性實驗內(nèi)容與方法?穩(wěn)定性實驗的基本規(guī)定是：

１.穩(wěn)定性實驗涉及影響因素實驗、加速實驗與長期實驗。影響因素實驗合用原料藥和制劑處方篩選時穩(wěn)定性的考察,用一批原料藥進(jìn)行。加速實驗與長期實驗合用于原料藥與藥物制劑，規(guī)定用三批供試品進(jìn)行；?2．供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，原料藥合成工藝路線、方法、環(huán)節(jié)應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；

3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;?4.加速實驗與長期實驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;?5．研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法,并對方法進(jìn)行驗證,以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性實驗中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。

（一）影響因素實驗(強(qiáng)光、高溫、高濕)?為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。

（二)加速實驗（一般為4０℃、RH為7５%、放置6個月）?預(yù)測藥物穩(wěn)定性，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。?(三）長期實驗(室溫留樣考察，三年）。

為制定藥物有效期提供依據(jù)。?（四）經(jīng)典恒溫法（藥物的降解速度與溫度的關(guān)系)?方法依據(jù):Ａrrhenｉus公式:?k=Ａ·e－Ｅ/RＴｋ:藥物降解速率常數(shù)?lnｋ=-Ｅ/RT+lnAＥ:降解反映活化能

由此可求藥物于不同溫度下的半衰期：t1／2＝0.693/ｋ;有效期：t0.９＝0.１054/ｋ。

(多項選擇題)

藥物穩(wěn)定性加速實驗法是

Ａ．溫度加速實驗法

Ｂ.濕度加速實驗法

C.空氣干熱實驗法

D.光加速實驗法

E.隔絕空氣實驗法[答疑編號]

『對的答案』ABD(最佳選擇題)

關(guān)于藥品穩(wěn)定性的對的敘述是?A.鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受濕度影響，與pH值無關(guān)

Ｂ.藥物的降解速度與離子強(qiáng)度無關(guān)

C．固體制劑的賦形劑不影響藥物穩(wěn)定性

D.藥物的降解速度與溶劑無關(guān)?E.零級反映的反映速度與反映物濃度無