甲狀腺激素與抗甲狀腺藥

甲狀腺激素與抗甲狀腺藥廣東藥學院藥科學院1目的要求掌握：丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑和卡比馬唑的作用機理、用途、不良反應。熟悉：甲狀腺激素的用途及不良反應。比較小劑量與大劑量碘的作用和用途。了解：甲狀腺素T3、T4的生物合成，儲存方式與釋放、作用機理。放射性碘用途。β受體阻斷藥控制甲狀腺功能用途。2講授重點甲狀腺素的合成、分泌與調節(jié)、生理作用和臨床應用。抗甲狀腺藥的作用機制、臨床應用及主要不良反應。常用藥物：丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑、碘及碘化物、放射性碘及β受體阻斷藥的特點。3講授難點抗甲狀腺藥的作用機制與甲狀腺素合成的關系。硫脲類與碘制劑的作用特點，臨床應用、不良反應。小劑量碘與大劑量碘對合成甲狀腺素的影響。4甲狀腺激素

（ThyroidHormones）甲狀腺：最大的內分泌器官5來源：

1、提取得天然甲狀腺激素，包括甲狀腺素T4三碘甲狀腺原氨酸T3（生理活性成分）2、人工合成碘賽羅寧(Liothyronine)左甲狀腺素(Levothyroxine)碘：是合成甲狀腺素的主要原料。甲狀腺中含全身總量的90%，為血漿中的25~50倍，甲亢時可達250倍如何理解？6作用機制甲狀腺素是非水溶性激素，只能通過蛋白載體運往靶細胞。正因為它是脂溶性的，所以容易通過細胞膜。甲狀腺素含有4個碘原子，簡稱為T4（即四碘甲腺原氨酸）甲狀腺還分泌少量小分子的，含有三個碘原子的三碘甲腺原氨酸（T3）。兩者都能進入靶細胞，但在細胞漿中T4全部轉變?yōu)門3因此，只有T3才能進入細胞核，與核內受體結合形成復合物，激素受體復合物再與DNA上的激素反應組分結合然后，直接在這部位作用于轉錄過程。mRNA由此產生，并編碼特異性蛋白的合成。7合成與分泌I–（泵）→攝入甲狀腺腺泡內，某些物質可影響其轉運，如硫氰酸鹽、溴化物等I–過氧化物酶→活性I0/+或中間產物→與酪氨酸殘基結合→MIT、DIT縮合DIT與MITT32DITT4分泌TG-T3T3TG-T4T4正常人每日分泌T4>75g,T325g貯存于濾泡腔中蛋白水解酶釋放進入血液結合在TG上8甲狀腺素合成、儲存、分泌A.迅速吸收B.主動轉運電化學梯度過氧化物酶C.內漿網(wǎng)甲狀腺球蛋白囊泡D.腺泡膠體E.膠體被胞飲入細胞G.食物中的碘脫碘F.溶酶體蛋白酶9功能調節(jié)主要受下丘腦和腺垂體調節(jié)10生理作用維持生長發(fā)育：幼兒：呆小病（克汀?。δX和骨發(fā)育尤為重要，加速胎兒肺發(fā)育?？烧{節(jié)幾種生長因子的合成和分泌生長介素上皮生長因子神經生長因子促進基礎代謝：增加組織的代謝率促進物質氧化產熱，

T3為T4的5倍11神經系統(tǒng)及心血管效應：甲低時，呆小病人的CNS發(fā)育發(fā)生故障。

甲亢時，CNS興奮，心率↑，心血管對兒茶酚的敏感性↑。維持心血管正常功能所必需。12代謝作用：糖代謝：促進糖吸收，促進糖原分解和利用，血糖或↑酯質代謝：增強脂肪酶活性，非酯化脂肪酸水平↑促進膽固醇合成與轉化。蛋白質代謝：合成增加，促進發(fā)育。大量時促進分解水鹽代謝：促進淋巴循環(huán)；甲低時：黏液性水腫（成年人）。鐵代謝障礙可致貧血。13體內過程T3T4生物利用度90%~95%50%~70%游離型量0.3%0.03%作用快、強弱、長半衰期1天6~8天脂溶度高高吸收好好對孕婦的影響可通過胎盤和乳汁，妊娠和脯乳期應注意不用14臨床應用主要用于甲低的替代補充療法呆小?。送〔。罕M早治療，療效與開始用藥的時間有關黏液性水腫：從小量開始，昏迷者ivL-T4，待清醒后口服。單純性甲狀腺腫：抑制促甲狀腺激素過多分泌，緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。T3抑制試驗：做鑒別診斷HypothyroidismMyxedemaCretinism15抗甲狀腺藥

AntithyroidDrugs硫脲類（Thioureas）碘和碘化物放射性碘β受體阻斷藥或鈣通道拮抗劑（輔助治療）16硫脲類：Thioureas硫氧嘧啶類：丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）咪唑類：甲巰咪唑（thiamazole,他巴唑tapazole）卡比馬唑（carbimazole）17藥理作用和作用機制抑制甲狀腺素合成：抑制甲狀腺過氧化物酶介導的碘化物氧化和活化酪氨酸碘化MIT與DIT的縮合過程，使T3、T4不能合成特點對已合成的T3、T4無作用。慢2～3周后起效，1~3個月BMR才恢復正常18丙硫氧嘧啶阻礙T4T3，對嚴重病例及甲亢危象時較合適。免疫抑制作用：輕度抑制甲狀腺素刺激性免疫球蛋白的合成，有一定的對因治療作用。

19硫脲類作用機制A.迅速吸收B.主動轉運電化學梯度過氧化物酶C.內漿網(wǎng)甲狀腺球蛋白囊泡D.腺泡膠體E.膠體被胞飲入細胞G.食物中的碘脫碘F.溶酶體蛋白酶碘的氧化或活化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸的縮合T4T3T4的轉化20藥動學特點口服易吸收、分布廣，可隨乳汁排出體內與血漿蛋白結合多主要經肝代謝半衰期：丙硫氧嘧啶75min甲巰咪唑4~6h卡比馬唑起效更慢？因為，卡比馬唑需在體內轉換為甲巰咪唑才能發(fā)揮作用21臨床應用：內科治療用于輕癥、兒童、青少年、老人或不宜手術等患者首先采用大劑量，產生最大作用，后采用維持量1~2年復發(fā)率高，60-70%代償性甲狀腺腫大。術前準備先服硫脲類術前7~10天加用碘化物（使腺體縮小、變韌，以利手術，出血）甲亢危象用丙硫氧嘧啶大劑量80~1000mg/日<1周合用大劑量碘綜合措施：冬眠合劑、受體阻斷藥等。

Hyperthyroidism(Grave'sDisease)22不良反應消化道反應、過敏反應甲狀腺腫和甲狀腺功能減退白細胞減少：成人約12%，兒童約25%。

以丙氧嘧啶多見其它：關節(jié)肌肉痛、脫發(fā)等，少見。23藥物相互作用增強口服抗凝藥物的作用磺胺類、磺酰脲類、對氨基水楊酸、對氨苯甲酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、維生素B12有抑制甲狀腺功能和引起甲狀腺腫大，使用時應注意。24碘及碘化物IodineandIodide藥理作用和作用機制小劑量：主要是補充甲狀腺素合成的原料。25大劑量限制自身轉運能力導致T3、T4合成抑制甲狀腺激素釋放，T3、T4

抑制甲狀腺細胞增殖（腺體血管減少、體積變小、變硬）作用快而強，1~2天起效，10~15天達最大效應。連續(xù)應用發(fā)生脫逸→I–攝取→胞內I–濃度。失去抑制甲狀腺素合成效應復發(fā)或加劇。不能單獨用于甲亢內科治療。26臨床應用防治碘缺乏：1996年起實行全民補碘，預防單純性甲狀腺腫術前準備：7~10天前加碘。甲狀腺危象：口服或靜滴（加入10%葡萄糖溶液中）。服用復方碘，不超過2周。27不良反應過敏：iv時，做碘過敏試驗。慢性中毒：與劑量有關.口腔銅腥味、咽喉燒灼感、齒齦疼痛、呼吸道癥狀等。停藥可恢復。用脫水藥或口服鹽水促進排出誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：不宜長期用可通過胎盤乳汁排出，孕婦及乳母慎用。28放射性碘RadioactiveIodine131I、125I、123I等131I常用：T1/28天，56天消除99%以上β射線：99%，射程2mm，只限于實質細胞內γ射線：1%，判斷甲狀腺攝碘功能、甲狀腺腺體定位29臨床應用甲亢治療主要用于20-25歲以上，長期藥物治療無效，復發(fā)，藥物過敏，不宜手術，術后復發(fā)者。3~4周后生效，3個月可恢復正常。個別者需要6個月，故不宜過早重復給藥服藥后，頭一周可能癥狀有所加重，避免觸壓腺體功能檢查甲亢或甲低30不良反應：早期反應：2周內發(fā)生遠期并發(fā)癥：功能減退，與劑量有關嚴格掌握劑量突眼加重，自身抗體大量釋放之故。白細胞低下、兒童、孕婦和乳母或嚴重肝、腎功能不全者禁用。31受體阻斷藥機理：阻斷β受體→改善癥狀抑制T4→T3與其他抗甲亢藥合用，作為輔助用藥，效佳。注意事項對心血管系統(tǒng)與平滑肌的不良反應32思考題硫脲類藥物的作用機制及臨床應用。硫脲類藥物為什么起效慢，療效持久，用藥后基礎代謝逐漸降低，而甲狀腺腺體則逐漸增大？比較小劑量與大劑量碘劑的作用及臨床應用。甲亢病人作甲狀腺次全切除術時，用硫脲類和大劑量碘劑的目的是什么？33甲狀腺素是非水溶性激素，只能通過蛋白載體運往靶細胞。