甲狀腺激素與抗甲狀腺藥

甲狀腺激素與抗甲狀腺藥廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院1目的要求掌握：丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑和卡比馬唑的作用機(jī)理、用途、不良反應(yīng)。熟悉：甲狀腺激素的用途及不良反應(yīng)。比較小劑量與大劑量碘的作用和用途。了解：甲狀腺素T3、T4的生物合成，儲(chǔ)存方式與釋放、作用機(jī)理。放射性碘用途。β受體阻斷藥控制甲狀腺功能用途。2講授重點(diǎn)甲狀腺素的合成、分泌與調(diào)節(jié)、生理作用和臨床應(yīng)用?？辜谞钕偎幍淖饔脵C(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。常用藥物：丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑、碘及碘化物、放射性碘及β受體阻斷藥的特點(diǎn)。3講授難點(diǎn)抗甲狀腺藥的作用機(jī)制與甲狀腺素合成的關(guān)系。硫脲類與碘制劑的作用特點(diǎn)，臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。小劑量碘與大劑量碘對(duì)合成甲狀腺素的影響。4甲狀腺激素

（ThyroidHormones）甲狀腺：最大的內(nèi)分泌器官5來(lái)源：

1、提取得天然甲狀腺激素，包括甲狀腺素T4三碘甲狀腺原氨酸T3（生理活性成分）2、人工合成碘賽羅寧(Liothyronine)左甲狀腺素(Levothyroxine)碘：是合成甲狀腺素的主要原料。甲狀腺中含全身總量的90%，為血漿中的25~50倍，甲亢時(shí)可達(dá)250倍如何理解？6作用機(jī)制甲狀腺素是非水溶性激素，只能通過(guò)蛋白載體運(yùn)往靶細(xì)胞。正因?yàn)樗侵苄缘?，所以容易通過(guò)細(xì)胞膜。甲狀腺素含有4個(gè)碘原子，簡(jiǎn)稱為T4（即四碘甲腺原氨酸）甲狀腺還分泌少量小分子的，含有三個(gè)碘原子的三碘甲腺原氨酸（T3）。兩者都能進(jìn)入靶細(xì)胞，但在細(xì)胞漿中T4全部轉(zhuǎn)變?yōu)門3因此，只有T3才能進(jìn)入細(xì)胞核，與核內(nèi)受體結(jié)合形成復(fù)合物，激素受體復(fù)合物再與DNA上的激素反應(yīng)組分結(jié)合然后，直接在這部位作用于轉(zhuǎn)錄過(guò)程。mRNA由此產(chǎn)生，并編碼特異性蛋白的合成。7合成與分泌I–（泵）→攝入甲狀腺腺泡內(nèi)，某些物質(zhì)可影響其轉(zhuǎn)運(yùn)，如硫氰酸鹽、溴化物等I–過(guò)氧化物酶→活性I0/+或中間產(chǎn)物→與酪氨酸殘基結(jié)合→MIT、DIT縮合DIT與MITT32DITT4分泌TG-T3T3TG-T4T4正常人每日分泌T4>75g,T325g貯存于濾泡腔中蛋白水解酶釋放進(jìn)入血液結(jié)合在TG上8甲狀腺素合成、儲(chǔ)存、分泌A.迅速吸收B.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)電化學(xué)梯度過(guò)氧化物酶C.內(nèi)漿網(wǎng)甲狀腺球蛋白囊泡D.腺泡膠體E.膠體被胞飲入細(xì)胞G.食物中的碘脫碘F.溶酶體蛋白酶9功能調(diào)節(jié)主要受下丘腦和腺垂體調(diào)節(jié)10生理作用維持生長(zhǎng)發(fā)育：幼兒：呆小?。送〔。?duì)腦和骨發(fā)育尤為重要，加速胎兒肺發(fā)育。可調(diào)節(jié)幾種生長(zhǎng)因子的合成和分泌生長(zhǎng)介素上皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)基礎(chǔ)代謝：增加組織的代謝率促進(jìn)物質(zhì)氧化產(chǎn)熱，

T3為T4的5倍11神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應(yīng)：甲低時(shí)，呆小病人的CNS發(fā)育發(fā)生故障。

甲亢時(shí)，CNS興奮，心率↑，心血管對(duì)兒茶酚的敏感性↑。維持心血管正常功能所必需。12代謝作用：糖代謝：促進(jìn)糖吸收，促進(jìn)糖原分解和利用，血糖或↑酯質(zhì)代謝：增強(qiáng)脂肪酶活性，非酯化脂肪酸水平↑促進(jìn)膽固醇合成與轉(zhuǎn)化。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，促進(jìn)發(fā)育。大量時(shí)促進(jìn)分解水鹽代謝：促進(jìn)淋巴循環(huán)；甲低時(shí)：黏液性水腫（成年人）。鐵代謝障礙可致貧血。13體內(nèi)過(guò)程T3T4生物利用度90%~95%50%~70%游離型量0.3%0.03%作用快、強(qiáng)弱、長(zhǎng)半衰期1天6~8天脂溶度高高吸收好好對(duì)孕婦的影響可通過(guò)胎盤和乳汁，妊娠和脯乳期應(yīng)注意不用14臨床應(yīng)用主要用于甲低的替代補(bǔ)充療法呆小病（克汀?。罕M早治療，療效與開(kāi)始用藥的時(shí)間有關(guān)黏液性水腫：從小量開(kāi)始，昏迷者ivL-T4，待清醒后口服。單純性甲狀腺腫：抑制促甲狀腺激素過(guò)多分泌，緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。T3抑制試驗(yàn)：做鑒別診斷HypothyroidismMyxedemaCretinism15抗甲狀腺藥

AntithyroidDrugs硫脲類（Thioureas）碘和碘化物放射性碘β受體阻斷藥或鈣通道拮抗劑（輔助治療）16硫脲類：Thioureas硫氧嘧啶類：丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）咪唑類：甲巰咪唑（thiamazole,他巴唑tapazole）卡比馬唑（carbimazole）17藥理作用和作用機(jī)制抑制甲狀腺素合成：抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶介導(dǎo)的碘化物氧化和活化酪氨酸碘化MIT與DIT的縮合過(guò)程，使T3、T4不能合成特點(diǎn)對(duì)已合成的T3、T4無(wú)作用。慢2～3周后起效，1~3個(gè)月BMR才恢復(fù)正常18丙硫氧嘧啶阻礙T4T3，對(duì)嚴(yán)重病例及甲亢危象時(shí)較合適。免疫抑制作用：輕度抑制甲狀腺素刺激性免疫球蛋白的合成，有一定的對(duì)因治療作用。

19硫脲類作用機(jī)制A.迅速吸收B.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)電化學(xué)梯度過(guò)氧化物酶C.內(nèi)漿網(wǎng)甲狀腺球蛋白囊泡D.腺泡膠體E.膠體被胞飲入細(xì)胞G.食物中的碘脫碘F.溶酶體蛋白酶碘的氧化或活化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸的縮合T4T3T4的轉(zhuǎn)化20藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)口服易吸收、分布廣，可隨乳汁排出體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合多主要經(jīng)肝代謝半衰期：丙硫氧嘧啶75min甲巰咪唑4~6h卡比馬唑起效更慢？因?yàn)?，卡比馬唑需在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為甲巰咪唑才能發(fā)揮作用21臨床應(yīng)用：內(nèi)科治療用于輕癥、兒童、青少年、老人或不宜手術(shù)等患者首先采用大劑量，產(chǎn)生最大作用，后采用維持量1~2年復(fù)發(fā)率高，60-70%代償性甲狀腺腫大。術(shù)前準(zhǔn)備先服硫脲類術(shù)前7~10天加用碘化物（使腺體縮小、變韌，以利手術(shù)，出血）甲亢危象用丙硫氧嘧啶大劑量80~1000mg/日<1周合用大劑量碘綜合措施：冬眠合劑、受體阻斷藥等。

Hyperthyroidism(Grave'sDisease)22不良反應(yīng)消化道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)甲狀腺腫和甲狀腺功能減退白細(xì)胞減少：成人約12%，兒童約25%。

以丙氧嘧啶多見(jiàn)其它：關(guān)節(jié)肌肉痛、脫發(fā)等，少見(jiàn)。23藥物相互作用增強(qiáng)口服抗凝藥物的作用磺胺類、磺酰脲類、對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨苯甲酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、維生素B12有抑制甲狀腺功能和引起甲狀腺腫大，使用時(shí)應(yīng)注意。24碘及碘化物IodineandIodide藥理作用和作用機(jī)制小劑量：主要是補(bǔ)充甲狀腺素合成的原料。25大劑量限制自身轉(zhuǎn)運(yùn)能力導(dǎo)致T3、T4合成抑制甲狀腺激素釋放，T3、T4

抑制甲狀腺細(xì)胞增殖（腺體血管減少、體積變小、變硬）作用快而強(qiáng)，1~2天起效，10~15天達(dá)最大效應(yīng)。連續(xù)應(yīng)用發(fā)生脫逸→I–攝取→胞內(nèi)I–濃度。失去抑制甲狀腺素合成效應(yīng)復(fù)發(fā)或加劇。不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。26臨床應(yīng)用防治碘缺乏：1996年起實(shí)行全民補(bǔ)碘，預(yù)防單純性甲狀腺腫術(shù)前準(zhǔn)備：7~10天前加碘。甲狀腺危象：口服或靜滴（加入10%葡萄糖溶液中）。服用復(fù)方碘，不超過(guò)2周。27不良反應(yīng)過(guò)敏：iv時(shí)，做碘過(guò)敏試驗(yàn)。慢性中毒：與劑量有關(guān).口腔銅腥味、咽喉燒灼感、齒齦疼痛、呼吸道癥狀等。停藥可恢復(fù)。用脫水藥或口服鹽水促進(jìn)排出誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：不宜長(zhǎng)期用可通過(guò)胎盤乳汁排出，孕婦及乳母慎用。28放射性碘RadioactiveIodine131I、125I、123I等131I常用：T1/28天，56天消除99%以上β射線：99%，射程2mm，只限于實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)γ射線：1%，判斷甲狀腺攝碘功能、甲狀腺腺體定位29臨床應(yīng)用甲亢治療主要用于20-25歲以上，長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效，復(fù)發(fā)，藥物過(guò)敏，不宜手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)者。3~4周后生效，3個(gè)月可恢復(fù)正常。個(gè)別者需要6個(gè)月，故不宜過(guò)早重復(fù)給藥服藥后，頭一周可能癥狀有所加重，避免觸壓腺體功能檢查甲亢或甲低30不良反應(yīng)：早期反應(yīng)：2周內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥：功能減退，與劑量有關(guān)嚴(yán)格掌握劑量突眼加重，自身抗體大量釋放之故。白細(xì)胞低下、兒童、孕婦和乳母或嚴(yán)重肝、腎功能不全者禁用。31受體阻斷藥機(jī)理：阻斷β受體→改善癥狀抑制T4→T3與其他抗甲亢藥合用，作為輔助用藥，效佳。注意事項(xiàng)對(duì)心血管系統(tǒng)與平滑肌的不良反應(yīng)32思考題硫脲類藥物的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。硫脲類藥物為什么起效慢，療效持久，用藥后基礎(chǔ)代謝逐漸降低，而甲狀腺腺體則逐漸增大？比較小劑量與大劑量碘劑的作用及臨床應(yīng)用。甲亢病人作甲狀腺次全切除術(shù)時(shí)，用硫脲類和大劑量碘劑的目的是什么？33甲狀腺素是非水溶性激素，只能通過(guò)蛋白載體運(yùn)往靶細(xì)胞。