甲狀腺激素與抗甲狀腺藥

甲狀腺激素與抗甲狀腺藥廣東藥學院藥科學院1目的要求掌握：丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑和卡比馬唑的作用機理、用途、不良反應。熟悉：甲狀腺激素的用途及不良反應。比較小劑量與大劑量碘的作用和用途。了解：甲狀腺素T3、T4的生物合成，儲存方式與釋放、作用機理。放射性碘用途。β受體阻斷藥控制甲狀腺功能用途。2講授重點甲狀腺素的合成、分泌與調(diào)節(jié)、生理作用和臨床應用?？辜谞钕偎幍淖饔脵C制、臨床應用及主要不良反應。常用藥物：丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑、碘及碘化物、放射性碘及β受體阻斷藥的特點。3講授難點抗甲狀腺藥的作用機制與甲狀腺素合成的關系。硫脲類與碘制劑的作用特點，臨床應用、不良反應。小劑量碘與大劑量碘對合成甲狀腺素的影響。4甲狀腺激素

（ThyroidHormones）甲狀腺：最大的內(nèi)分泌器官5來源：

1、提取得天然甲狀腺激素，包括甲狀腺素T4三碘甲狀腺原氨酸T3（生理活性成分）2、人工合成碘賽羅寧(Liothyronine)左甲狀腺素(Levothyroxine)碘：是合成甲狀腺素的主要原料。甲狀腺中含全身總量的90%，為血漿中的25~50倍，甲亢時可達250倍如何理解？6作用機制甲狀腺素是非水溶性激素，只能通過蛋白載體運往靶細胞。正因為它是脂溶性的，所以容易通過細胞膜。甲狀腺素含有4個碘原子，簡稱為T4（即四碘甲腺原氨酸）甲狀腺還分泌少量小分子的，含有三個碘原子的三碘甲腺原氨酸（T3）。兩者都能進入靶細胞，但在細胞漿中T4全部轉(zhuǎn)變?yōu)門3因此，只有T3才能進入細胞核，與核內(nèi)受體結合形成復合物，激素受體復合物再與DNA上的激素反應組分結合然后，直接在這部位作用于轉(zhuǎn)錄過程。mRNA由此產(chǎn)生，并編碼特異性蛋白的合成。7合成與分泌I–（泵）→攝入甲狀腺腺泡內(nèi)，某些物質(zhì)可影響其轉(zhuǎn)運，如硫氰酸鹽、溴化物等I–過氧化物酶→活性I0/+或中間產(chǎn)物→與酪氨酸殘基結合→MIT、DIT縮合DIT與MITT32DITT4分泌TG-T3T3TG-T4T4正常人每日分泌T4>75g,T325g貯存于濾泡腔中蛋白水解酶釋放進入血液結合在TG上8甲狀腺素合成、儲存、分泌A.迅速吸收B.主動轉(zhuǎn)運電化學梯度過氧化物酶C.內(nèi)漿網(wǎng)甲狀腺球蛋白囊泡D.腺泡膠體E.膠體被胞飲入細胞G.食物中的碘脫碘F.溶酶體蛋白酶9功能調(diào)節(jié)主要受下丘腦和腺垂體調(diào)節(jié)10生理作用維持生長發(fā)育：幼兒：呆小?。送〔。δX和骨發(fā)育尤為重要，加速胎兒肺發(fā)育。可調(diào)節(jié)幾種生長因子的合成和分泌生長介素上皮生長因子神經(jīng)生長因子促進基礎代謝：增加組織的代謝率促進物質(zhì)氧化產(chǎn)熱，

T3為T4的5倍11神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應：甲低時，呆小病人的CNS發(fā)育發(fā)生故障。

甲亢時，CNS興奮，心率↑，心血管對兒茶酚的敏感性↑。維持心血管正常功能所必需。12代謝作用：糖代謝：促進糖吸收，促進糖原分解和利用，血糖或↑酯質(zhì)代謝：增強脂肪酶活性，非酯化脂肪酸水平↑促進膽固醇合成與轉(zhuǎn)化。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，促進發(fā)育。大量時促進分解水鹽代謝：促進淋巴循環(huán)；甲低時：黏液性水腫（成年人）。鐵代謝障礙可致貧血。13體內(nèi)過程T3T4生物利用度90%~95%50%~70%游離型量0.3%0.03%作用快、強弱、長半衰期1天6~8天脂溶度高高吸收好好對孕婦的影響可通過胎盤和乳汁，妊娠和脯乳期應注意不用14臨床應用主要用于甲低的替代補充療法呆小?。送〔。罕M早治療，療效與開始用藥的時間有關黏液性水腫：從小量開始，昏迷者ivL-T4，待清醒后口服。單純性甲狀腺腫：抑制促甲狀腺激素過多分泌，緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。T3抑制試驗：做鑒別診斷HypothyroidismMyxedemaCretinism15抗甲狀腺藥

AntithyroidDrugs硫脲類（Thioureas）碘和碘化物放射性碘β受體阻斷藥或鈣通道拮抗劑（輔助治療）16硫脲類：Thioureas硫氧嘧啶類：丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）咪唑類：甲巰咪唑（thiamazole,他巴唑tapazole）卡比馬唑（carbimazole）17藥理作用和作用機制抑制甲狀腺素合成：抑制甲狀腺過氧化物酶介導的碘化物氧化和活化酪氨酸碘化MIT與DIT的縮合過程，使T3、T4不能合成特點對已合成的T3、T4無作用。慢2～3周后起效，1~3個月BMR才恢復正常18丙硫氧嘧啶阻礙T4T3，對嚴重病例及甲亢危象時較合適。免疫抑制作用：輕度抑制甲狀腺素刺激性免疫球蛋白的合成，有一定的對因治療作用。

19硫脲類作用機制A.迅速吸收B.主動轉(zhuǎn)運電化學梯度過氧化物酶C.內(nèi)漿網(wǎng)甲狀腺球蛋白囊泡D.腺泡膠體E.膠體被胞飲入細胞G.食物中的碘脫碘F.溶酶體蛋白酶碘的氧化或活化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸的縮合T4T3T4的轉(zhuǎn)化20藥動學特點口服易吸收、分布廣，可隨乳汁排出體內(nèi)與血漿蛋白結合多主要經(jīng)肝代謝半衰期：丙硫氧嘧啶75min甲巰咪唑4~6h卡比馬唑起效更慢？因為，卡比馬唑需在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為甲巰咪唑才能發(fā)揮作用21臨床應用：內(nèi)科治療用于輕癥、兒童、青少年、老人或不宜手術等患者首先采用大劑量，產(chǎn)生最大作用，后采用維持量1~2年復發(fā)率高，60-70%代償性甲狀腺腫大。術前準備先服硫脲類術前7~10天加用碘化物（使腺體縮小、變韌，以利手術，出血）甲亢危象用丙硫氧嘧啶大劑量80~1000mg/日<1周合用大劑量碘綜合措施：冬眠合劑、受體阻斷藥等。

Hyperthyroidism(Grave'sDisease)22不良反應消化道反應、過敏反應甲狀腺腫和甲狀腺功能減退白細胞減少：成人約12%，兒童約25%。

以丙氧嘧啶多見其它：關節(jié)肌肉痛、脫發(fā)等，少見。23藥物相互作用增強口服抗凝藥物的作用磺胺類、磺酰脲類、對氨基水楊酸、對氨苯甲酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、維生素B12有抑制甲狀腺功能和引起甲狀腺腫大，使用時應注意。24碘及碘化物IodineandIodide藥理作用和作用機制小劑量：主要是補充甲狀腺素合成的原料。25大劑量限制自身轉(zhuǎn)運能力導致T3、T4合成抑制甲狀腺激素釋放，T3、T4

抑制甲狀腺細胞增殖（腺體血管減少、體積變小、變硬）作用快而強，1~2天起效，10~15天達最大效應。連續(xù)應用發(fā)生脫逸→I–攝取→胞內(nèi)I–濃度。失去抑制甲狀腺素合成效應復發(fā)或加劇。不能單獨用于甲亢內(nèi)科治療。26臨床應用防治碘缺乏：1996年起實行全民補碘，預防單純性甲狀腺腫術前準備：7~10天前加碘。甲狀腺危象：口服或靜滴（加入10%葡萄糖溶液中）。服用復方碘，不超過2周。27不良反應過敏：iv時，做碘過敏試驗。慢性中毒：與劑量有關.口腔銅腥味、咽喉燒灼感、齒齦疼痛、呼吸道癥狀等。停藥可恢復。用脫水藥或口服鹽水促進排出誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：不宜長期用可通過胎盤乳汁排出，孕婦及乳母慎用。28放射性碘RadioactiveIodine131I、125I、123I等131I常用：T1/28天，56天消除99%以上β射線：99%，射程2mm，只限于實質(zhì)細胞內(nèi)γ射線：1%，判斷甲狀腺攝碘功能、甲狀腺腺體定位29臨床應用甲亢治療主要用于20-25歲以上，長期藥物治療無效，復發(fā)，藥物過敏，不宜手術，術后復發(fā)者。3~4周后生效，3個月可恢復正常。個別者需要6個月，故不宜過早重復給藥服藥后，頭一周可能癥狀有所加重，避免觸壓腺體功能檢查甲亢或甲低30不良反應：早期反應：2周內(nèi)發(fā)生遠期并發(fā)癥：功能減退，與劑量有關嚴格掌握劑量突眼加重，自身抗體大量釋放之故。白細胞低下、兒童、孕婦和乳母或嚴重肝、腎功能不全者禁用。31受體阻斷藥機理：阻斷β受體→改善癥狀抑制T4→T3與其他抗甲亢藥合用，作為輔助用藥，效佳。注意事項對心血管系統(tǒng)與平滑肌的不良反應32思考題硫脲類藥物的作用機制及臨床應用。硫脲類藥物為什么起效慢，療效持久，用藥后基礎代謝逐漸降低，而甲狀腺腺體則逐漸增大？比較小劑量與大劑量碘劑的作用及臨床應用。甲亢病人作甲狀腺次全切除術時，用硫脲類和大劑量碘劑的目的是什么？33甲狀腺素是非水溶性激素，只能通過蛋白載體運往靶細胞。