第七章 免疫細胞

第七章免疫細胞

第一節(jié)造血干細胞

各種血細胞都起源于

共同的祖先細胞——造血干細胞在人和動物周圍血中，存在形態(tài)不同，功能各異的多種血細胞：

生命周期紅細胞120天粒細胞20-60小時血小板5-10天單核細胞存在于骨髓約為5天存在周圍血可超過200天淋巴細胞數(shù)月至數(shù)年造血干細胞造血干細胞（hemopoieticstemcell,HSC）是存在于造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在于造血組織及血液中，成人骨髓是干細胞的主要來源。HSC在造血組織中所占比例甚少，約為有核細胞的1/105。干細胞干細胞是一種嗜堿性獨核細胞，大小約為8μm，呈圓形，胞核為圓形或腎形，胞核較大，具有2個核仁，染色質細而分散，胞漿呈淺藍色不帶顆粒，很難用形態(tài)學識別干細胞，并與其它獨核細胞相區(qū)別。

造血干細胞可包括三級分化水平

多能干細胞（pleuripotentstemcell）

定向干細胞（committedstemcell）

及其成熟的子代細胞

多能定向干細胞單能定向干細胞成熟子代細胞造血干細胞髓系干細胞紅系干細胞粒單核系干細胞巨核干細胞紅細胞粒細胞/單核細胞血小板淋巴系干細胞前驅B細胞前驅T細胞B細胞T細胞多能干細胞定向干細胞第二節(jié)淋巴細胞系

淋巴細胞淋巴細胞是具有特異免疫識別功能的細胞系，人和哺乳類動物的淋巴細胞是由形態(tài)相似、功能各異、不均一的細胞群所組成。按其個體發(fā)生，表面分子和功能的不同，可將淋巴細胞系分為T細胞和B細胞二個亞群。另外，還有一群單核細胞，其不具有識別功能，稱為自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK）可歸類為第三群淋巴細胞。

T細胞T細胞（Tcell）

T細胞是由一群功能不同的異質性淋巴細胞組成，由于它在胸腺內分化成熟故稱為T細胞。成熟T細胞由胸腺遷出，移居于周圍淋巴組織中，定居于淋巴節(jié)的副皮質區(qū)和脾白髓小動脈周圍。

E花環(huán)Ereceptor(ER)T細胞可以同綿羊紅血球混合后，形成花環(huán)，稱為E環(huán)，可區(qū)別于B細胞。

（一）T細胞主要表面分子

在T細胞發(fā)育不同階段以及成熟T細胞在靜止期和活化期，其細胞膜分子表達的種類和數(shù)量均不相同這些分子為抗原性不同的糖蛋白，它們與T細胞對抗原的識別，細胞的活化，信息的傳遞，細胞的增殖和分化以及T細胞的功能表達相關，也與T細胞在周圍淋巴組織中的定位相關。T細胞主要表面分子

名稱生化特性配體功能粘附信號傳導TCRαβ二聚體γδ異二聚體MHC-肽復合分子++CD3五聚體

-+CD4單體分子MHCII類分子++CD8雙體分子MHCI類分子++CD28同二聚體分子B7/BB1++CD2（LFA-2）單體分子CD58(LFA-3)++CD112/CD18(LFA-1)αβ異二聚體分子CD54+?CDW49/CD29(VLA-4,5,6)αβ異二聚體分子VCAM-1++CD44(Pgp-1)單體分子ECM+?CD45R單體分子??+T細胞的表面標志由于這些分子在T細胞表面相當穩(wěn)定，故可視為T細胞的表面標志，可以用于分離鑒定不同功能的T細胞。（二）T細胞亞群的分類按其抗原識別受體（TCR），可將T細胞分為二大類：TCRαβT細胞TCRγδT細胞T細胞亞群的分類：

TCRαβT細胞，又根據(jù)其表型（phenotype）即其細胞表面的特征性分子的不同，可將成熟T細胞分為二個亞類（subsets）即：CD4+T細胞CD8+T細胞

T細胞亞群的分類：根據(jù)TCRαβT細胞的功能可將其分為二類：

一類為調節(jié)性T細胞輔助性T細胞(helperTlymphocyte,TH)抑制性T細胞(suppressorTlymphocyte,TS)另一類為效應性T細胞殺傷性T細胞(cytolyticTcell,CTL或Tc)遲發(fā)型超敏T細胞(delayedtypehypersensitivityTlymphocyte,TDTH)

（三）T細胞亞群的功能

TCRαβT細胞，TCRγδT細胞

αβT細胞主要為參與免疫應答的T細胞。γδT細胞功能尚不明確，可能為具有原始受體的第一防線的防御細胞，與抗感染有關。

CD4+T細胞

CD4+T細胞屬于輔助性T細胞（TH），CD4+T細胞能促進B細胞、T細胞和其它免疫細胞的增殖與分化，協(xié)調免疫細胞間的相互作用。CD4TH細胞分為二類，TH1和TH2。TH1與細胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥形成有關，故稱為炎癥性T細胞。TH2細胞可輔助B細胞分化為抗體分泌細胞，與體液免疫相關。

CD8+T細胞

CD8+T細胞包括TS和TC。TC效應細胞與抗病毒免疫，抗腫瘤免疫以及對移植物的移植排斥反應有關。TS細胞的功能是抑制免疫應答的活化期，是通過它所分泌的抑制因子（TSF）介導的，其作用的靶細胞是抗原特異的TH和或B細胞。

白細胞共同抗原CD45近來應用單克隆抗體發(fā)現(xiàn)一組新的細胞膜表面分子，即CD45（亦稱為白細胞共同抗原，Leukocytecommonantigen,LCA）。根據(jù)其胞外區(qū)表位的不同已發(fā)現(xiàn)6種異構體分子，應用這種異構體分子可將T細胞分為二個新的亞群。凡未經(jīng)抗原刺激的T細胞可稱為原始T細胞（nativeTcell,Tn）為CD45RA+，而經(jīng)抗原刺激分化的為記憶T細胞（memoryTcell,Tm）為CD45RO+細胞亞群。

（四）T細胞在胸腺內的發(fā)育T細胞庫體內能特異識別各種抗原的T細胞總數(shù)稱之為T細胞庫（Tcellrepertoire），成熟的T細胞庫具有二種基本特性。1、T細胞識別抗原是MHC限制性的，即每一個體的T細胞只能識別與其自身MHC分子結合的異種抗原分子。

2、T細胞庫對自己抗原是耐受性的。

胸腺微環(huán)境

胸腺是T細胞發(fā)育成熟的主要部位，故稱之為中樞免疫器官，當T祖細胞（pro-T）自胚肝或骨髓進入胸腺后，在胸腺微環(huán)境作用下可誘導其發(fā)育分化，在其分化成熟過程中，可先后發(fā)生各種分化抗原的表達，各種細胞受體的表達，并通過正和負選擇過程，最終形成T細胞庫。成熟T細胞被遷移出胸腺，并定居于周圍淋巴器官，參與淋巴細胞再循環(huán)，可分布于全身組織。胸腺微環(huán)境主要是由胸腺基質細胞（Thymicstromacell,TSC），細胞外基質（extracellularmatrix,ECM）和細胞因子等組成。

胸腺微環(huán)境

T細胞在胸腺的分化發(fā)育過程

三個階段：早期T發(fā)育為雙陰性細胞階段其主要表型為CD4-和CD8-，故稱為雙陰性細胞（doublenegative,DN）第二階段為不成熟胸腺細胞由DN細胞經(jīng)單陽性細胞（CD4-，CD8+）進行分化為雙陽性（CD4+，CD8+）細胞（doublepositive,DP）。第三階段為由DP細胞選擇分化為只表達CD4+或CD8+的單陽細胞（singlepositive,SP），然后遷出胸腺，移居周圍淋巴器官。

T細胞在胸腺的發(fā)育過程B細胞B細胞哺乳動物的B細胞在胚胎早期在胚肝，胚胎晚期至出生后則在骨髓內分化成熟，成熟B細胞可定居于周圍淋巴組織，如淋巴結的皮質區(qū)和脾的紅髓及白髓的淋巴小結內。B細胞是體內唯一能產(chǎn)生抗體的細胞。

（一）B細胞膜主要表面分子

（1）B細胞抗原識別受體（BCR）

BCR與TCR一樣，也是由復合分子組成，即由特異識別抗原的分子和信號傳導分子組成，BCR識別抗原分子早已證明是由B細胞膜表面免疫球蛋白分子（surfaceimmunoglobulin，sIg）組成。

B細胞抗原識別受體BCR能識別可溶性蛋白質抗原分子，它識別的表位是構像決定族，這一特性與TCR明顯不同。B細胞經(jīng)BCR對抗原的攝取、加工和呈遞作用，通過信號傳導可引起胞漿內一系列生化變化及核內基因的活化，轉錄與表達。BCR（2）Fc受體（FcR）

許多免疫細胞表面都有Fc受體，它是結合免疫球蛋白Fc段的分子結構。大多數(shù)B細胞表面具有IgGFc受體II（FcγR），能與IgGFc段結合。可以同紅細胞(E)-抗體(A)復合物結合形成EA花環(huán)。

EA花環(huán)（3）補體受體（CR）

大多數(shù)B細胞表面有能與C3b和C3bi結合的受體，分別稱為CRI和CRII（即CD35和CD21）。CR可與抗原-抗體-補體復合物（ECA）結合，促進B細胞的活化。CRII也是EB病毒的受體。

EAC花環(huán)（4）細胞因受體（CKR）

（5）絲裂原受體

（6）主要組織相容性抗原（MHC）

（7）B細胞分化抗原（CD分子）

（二）B細胞亞類

目前可將B細胞分為二個亞類：

最初認為Ly-1（CD5）抗原是小鼠T細胞的表面標志，但以后發(fā)現(xiàn)在一部分B細胞群中其表面也可表達Ly-1抗原，即Ly-1+（CD5+）B細胞，這種細胞群為B1細胞。而另一亞類B細胞，其表型則為Ly-1—（CD5-）B細胞，即通常B細胞，稱之為B2細胞。

B1為非特異免疫細胞

B2為特異免疫細胞——AgB2細胞（CD5-）受外來抗原刺激，經(jīng)活化，克隆擴增，發(fā)生體細胞突變，產(chǎn)生高親和性特異性抗體。而CD5+B1細胞對外原抗原只產(chǎn)生有限的應答，主要對一些自己抗原產(chǎn)生應答，其應答特征是不依賴T細胞的，其產(chǎn)生的抗體也無親和性成熟。故CD5+B細胞產(chǎn)生的抗體為低親和性和多反應性的IgM型自身抗體，及一些天然抗體。

通常B2細胞受來自集合淋巴結（peyer’spatches，PP）的抗原刺激后，可再回歸腸產(chǎn)生高親和性特異性抗體。而存在于固有層的CD5+B1細胞，可接受腸道內抗原刺激產(chǎn)生低親和性抗體，以防御外來微生物的入侵，故腸道內可有二類B細胞發(fā)揮抗感染免疫作用。

B2cellB1cell（三）B細胞的發(fā)育

哺乳類動物在胚胎早期，B細胞分化的最早部位是卵黃囊，此后在脾和骨髓，出生后則在骨髓內分化成熟。B細胞的分化發(fā)育二個階段：在抗原非依賴期，B細胞分化與抗原刺激無關，主要在中樞免疫器官內進行。而抗原依賴期是指成熟B細胞受抗原刺激后，可繼續(xù)分化為合成和分泌抗體的漿細胞階段，主要在周圍免疫器官內進行。

骨髓微環(huán)境

早期B細胞的增殖與分化，其發(fā)生是與骨髓造血微環(huán)境（hemopoieticinductivemicroenviroment,HIM）密切相關。HIM是由造血細胞以外的基質細胞（stromacell）及其分泌的細胞因子和細胞外基質（extracellularmatrix,ECM）組成。HIM的作用主要是通過：細胞因子調節(jié)造血細胞的增殖與分化；粘附分子使造血細胞與間質細胞相互接觸，有利于造血細胞的定位和成熟細胞的遷出。

B細胞在骨髓的發(fā)育

B細胞與其它血細胞一樣，也是由骨髓內多能干細胞分化而來的。B細胞在骨髓內的發(fā)育，可經(jīng)過祖B細胞（pro-B），前B細胞（pre-B），不成熟B細胞（immatureB）及成熟B細胞（mature）幾個階段。成熟B細胞釋放至周圍淋巴組織，構成B細胞庫，在此階段經(jīng)抗原刺激后，可繼續(xù)分化為能夠合成和分泌抗體的漿細胞，即抗原依賴的分化階段。

B細胞的分化發(fā)育第三群淋巴細胞

第三群淋巴細胞在淋巴細胞中，除T和B細胞外，還發(fā)現(xiàn)一群沒有T和B細胞表面標志的淋巴樣細胞，被稱為第三群淋巴細胞。

自然殺傷細胞（NK細胞）

NK細胞來源于骨髓，主要存在于血液和淋巴樣組織，特別是存在于脾中，由于其胞漿中含有顆粒故亦稱為大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte，LGL）。從系統(tǒng)發(fā)生看，NK細胞被認為是原始殺傷T細胞，但它沒有抗原識別受體（TCR），NK細胞能殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞，無MHC分子的限制性，所以是非特異殺傷作用，故名自然殺傷細胞?？贵w依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）NK細胞是ADCC的重要的介導細胞。NK細胞可表達CD2分子和低親和性的IgGFc受體（CD16）。當IgG與靶細胞結合并與NK細胞的CD16結合時即可引起NK細胞對靶細胞的殺傷作用，稱這種作用為抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。NK細胞介導的ADCC作用淋巴因子活化的殺傷細胞

（lymphokineactivatedkillercells,LAK）

淋巴因子活化的殺傷細胞（lymphokineactivatedkillercells,LAK）

腫瘤浸潤淋巴細胞

（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）腫瘤浸潤淋巴細胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）單核吞噬細胞系統(tǒng)

單核吞噬細胞系統(tǒng)游離于血液中的單核細胞（monocyte）及存在于體腔和各種組織中的巨噬細胞（macrophage，MΦ）均來源于骨髓干細胞，它們具有很強的吞噬能力，且細胞核不分葉，故命名為單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem,MPS）。單核/巨噬細胞是一類主要的抗原呈遞細胞（antigenpresentingcell,APC），在特異性免疫應答的誘導與調節(jié)中起著關鍵的作用。MPS粒細胞單核巨噬細胞單核細胞體積較大，蹄狀核（左圖，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中圖）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右圖）。單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的來源MPS細胞來源于骨髓，其分化與更新受細胞因子復雜網(wǎng)絡的調控。在某些細胞因子如多集落刺激因子（multi-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等的刺激下，骨髓中的髓樣干細胞經(jīng)原單核細胞（monoblast），前單核細胞（pre-monocyte）分化發(fā)育為單核細胞并進入血流。外周血單核細胞在血流中僅存留幾小時至十小時，然后粘附到毛細血管內皮，穿過內皮細胞接合處，移行至全身各組織并發(fā)育成熟為巨噬細胞。在不同組織中存留的巨噬細胞由于局部微環(huán)境的差異，其形態(tài)及生物學特征均有所不同，名稱各異。

單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化發(fā)育

MonocyteMPS細胞的解剖學特征

MPS細胞表面有多達80種以上受體分子，它與相應的配體結合分別表現(xiàn)感應與效應功能，包括捕獲病原異物，加強調理，趨化，免疫粘連，吞噬，介導細胞毒作用等。此外MPS細胞還表達各種細胞因子、激素、神經(jīng)肽、多糖、糖蛋白、脂蛋白及脂多糖的受體，從而可感應多種刺激信號。

MPS細胞的解剖學特征MPS細胞表達MHC抗原，尤其MHC-II類抗原是巨噬細胞發(fā)揮抗原呈遞作用的關鍵性效應分子.此外,MPS細胞表達多種粘附分子（adhesionmolecule），它們介導MPS細胞與其他細胞或細胞外基質間的粘附作用，從而參與炎癥與免疫應答過程。

MPS細胞的生理特點

MPS細胞又稱大吞噬細胞，它具有吞噬細胞的一般特征，可通過吞飲攝入液體異物，也可通過吞噬攝取顆粒性異物，還可識別某些化學刺激物的濃度梯度，表面出定向運動的能力，即具有趨化性（Chemotaxis）。MPS細胞的生理特點MPS細胞在環(huán)境因素刺激下，可發(fā)生形態(tài)、膜分子表達以及細胞代謝與功能的短暫、可逆性變化，這一過程稱為MPS細胞的激活，也是它有別于其他吞噬細胞的一個重要特征。與分化過程不同，活化是在病理條件下表現(xiàn)出的可逆性功能狀態(tài)。

MPS細胞的生理特點一般認為只有激活的MPS細胞才是具有活躍生物學作用的效應細胞。在病理情況下，MPS細胞的異常激活也參與某些疾病的發(fā)生與發(fā)展。MPS細胞是一類重要的分泌細胞，可分泌100種以上的酶類和其他生物活性物。

MPS細胞的功能

MPS細胞具有重要的生物學作用，不僅參與非特異性免疫防御，而且是特異性免疫應答中一類關鍵的細胞，廣泛參與免疫應答，免疫效應與免疫調節(jié)。免疫防御功能（非特異性吞噬侵入機體的病原微生物）免疫自穩(wěn)功能（吞噬消除機體生長代謝中不斷產(chǎn)生的衰亡細胞）MPS細胞的功能免疫監(jiān)視功能（吞噬腫瘤細胞，產(chǎn)生TNF，IL-1因子，殺傷抑制癌細胞）抗原呈遞功能（吞噬外來抗原處理后呈遞給T細胞誘發(fā)免疫應答）免疫調節(jié)功能（一方面抗原呈遞作用誘導免疫應答，分泌免疫增強作用物質，增強免疫應答。另一方面分泌多種抑制物抑制過度激活的巨噬細胞，調控MPS細胞功能。

其他抗原呈遞細胞

樹突狀細胞

樹突狀細胞（dendriticcell,DC）是體內不同于MPS細胞的另一類重要的抗原呈遞細胞，其共同的生物學特征是細胞表面有許多樹枝狀突起，胞內具有豐富的線粒體，但粗面內質網(wǎng)、溶酶體與核糖體不發(fā)達，細胞表面無綿羊紅細胞受體及SmIg，一般認為DC無吞噬功能，但由于DC表面表達較高密度的MHC-II分子，且具有樹突狀突起，表面積較巨噬細胞更大，有利于接觸抗原，并呈遞給T細胞。故DC在抗原呈遞中發(fā)揮重要作用。

樹突狀細胞由于所居留的組織部位不同或處于不同的發(fā)育階段，DC可有不同的名稱。并指狀細胞（interdigitatingcell,IDC）朗格罕細胞（langerhanscell,LC）淋巴樣樹突狀細胞（lymphoiddendriticcell,LDC）濾泡樹突狀細胞（folliculardendr