第三章 ?；磻?yīng)

第三章?；磻?yīng)

AcylationReaction

概述

1定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2分類：根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、氮?；?、碳?；?用途：藥物本身有?；?/p>

活性化合物的必要官能團(tuán)結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)概述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭└攀鲺；瘷C(jī)理酰化機(jī)理：加成-消除機(jī)理加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性：若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。根據(jù)上述的反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為被?；镔|(zhì)來講，無疑其親核性越強(qiáng)越容易被?；?。具有不同結(jié)構(gòu)的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。概述

?；瘷C(jī)理：加成-消除機(jī)理

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿?！郣COCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′

R:R為吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；R為給電子基團(tuán)不利于反應(yīng)

R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行概述催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸和醇的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響伯醇(芐醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1)羧酸為?；瘎?/p>

提高收率:(1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:無機(jī)酸：濃硫酸,氯化氫氣體,

有機(jī)酸：苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等簡(jiǎn)單，但對(duì)于位阻大的醇及叔醇容易脫水。(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法例(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成2)羧酸酯為?；瘎┧岽呋瘷C(jī)理：2)羧酸酯為?；瘎?/p>

例：酯交換完成某些特殊的合成2)羧酸酯為?；瘎?/p>

例：局麻藥丁卡因

2)羧酸酯為酰化劑

例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

2)羧酸酯為?；瘎┗钚怎サ膽?yīng)用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯為?；瘎?/p>

活性酯的應(yīng)用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯為?；瘎?/p>

②羧酸吡啶酯2)羧酸酯為?；瘎?/p>

③羧酸三硝基苯酯2)羧酸酯為?；瘎?/p>

④羧酸異丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）書上例子3）酸酐為?；瘎貶+

催化②Lewis酸催化3）酸酐為?；瘎蹓A催化:無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機(jī)堿：吡啶，Et3N

3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）例

3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐3）酸酐為酰化劑混合酸酐的應(yīng)用其它3）酸酐為?；瘎├烘?zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

4）酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化4）酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例5)酰胺為?；瘎?活性酰胺)5)酰胺為?；瘎?活性酰胺)

二酚的氧?；脧?qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣一脂肪氨-N?；；瘎┓N類與強(qiáng)弱順序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍核?，RCOOH與RNH2反應(yīng)最佳催化劑：DCC、CDI、POCl3被?；慕Y(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺1羧酸為?；瘎?/p>

2羧酸酯為?；瘎├?酸酐為?；瘎┤缬铆h(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不對(duì)稱酸酐,提高酸酐的分解活性例4酰氯為?；瘎?酰胺為?；瘎┒?、芳胺N-?；胗谰眯怎；?。是合成許多藥物時(shí)常用的反應(yīng)例1

撲熱息痛（對(duì)羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過乙?；磻?yīng)第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；荚由想娮釉泼芏雀邥r(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排

不可逆F-C反應(yīng)的影響因素(1)酰化劑的影響：酰鹵﹥酸酐﹥羧酸、酯

含有芳基的?；瘎?，易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮用環(huán)狀酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)槠淇墒勾呋瘎┦セ钚?，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個(gè)?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.2Hoesch反應(yīng)（間接?；?影響因素：底物為富電子芳烴，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）

腈類化合物缺電子性強(qiáng)有利于反應(yīng)最終產(chǎn)物為苯甲醛適用于酚類及酚醚類芳烴，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺。

該反應(yīng)是Hoesch反應(yīng)的特例，條件較Hoesch反應(yīng)溫和。3Gattermann反應(yīng)4Vilsmeier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷促進(jìn)地芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)目的是要增大碳正離子的活性影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑）

例

5Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。二、烯烴的C-?；瘷C(jī)理三羰基α位C-?；?活性亞甲基化合物的C-酰化X,Y=吸電子基團(tuán)※脫乙?；磻?yīng)例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備2酮及羧酸衍生物的α-C?；?/p>

（1）Claisen反應(yīng)影響因素：i）ii)

iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：

HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

羧基上酯基離去羧基上酯基離去例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成（2）Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）四、“極性反轉(zhuǎn)”在親核?；磻?yīng)中的應(yīng)用定義：