不對(duì)稱催化氫化

不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)

眾所周知重要的生物有機(jī)體都是由手性分子組成的，往往兩個(gè)對(duì)映體有不同程度的活性，或具有完全不同甚至相反的生理效應(yīng)。

著名的例子是20世紀(jì)60年代歐洲的一些孕婦因服用鎮(zhèn)靜劑外消旋體的Thlidomide而造成數(shù)以千計(jì)的胎兒畸形，后來研究發(fā)現(xiàn)致畸的罪魁是其中的S-異構(gòu)體，它在有機(jī)體中的代謝產(chǎn)物既有胎毒，也有致畸性，而R-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物沒有，手性對(duì)生物性的重要作用已越來越為人們所認(rèn)識(shí)。

從20世紀(jì)末開始，發(fā)達(dá)國家的藥品及食品管理部門紛紛制定法律法規(guī)，對(duì)手性藥物進(jìn)行規(guī)?；芾怼Ｈ藗儗?duì)手性藥物的進(jìn)一步了解及政府部門對(duì)手性藥物重視程度的增加都促進(jìn)了手性科技的飛速發(fā)展。在手性藥物分子及有關(guān)化合物的合成中，氫對(duì)sp2的不對(duì)稱加成反應(yīng)即不對(duì)稱氫化反應(yīng)是最實(shí)用的。

不對(duì)稱氫化反應(yīng)及有關(guān)還原反應(yīng)是將碳原子的sp2軌道變?yōu)閟p3軌道(四面體)，共有下列三種形式，并且伴隨有一個(gè)至兩個(gè)新的不對(duì)稱手性中心的生成。1、C=C的不對(duì)稱催化氫化2、C=O的不對(duì)稱催化氫化3、C=N的不對(duì)稱催化氫化不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)主要有：

1．底物適用范圍廣泛；

2．高活性，高催化效率；

3．高選擇性；

4．高轉(zhuǎn)化率，方便后處理；

5．操作簡(jiǎn)便，容易工業(yè)化請(qǐng)?jiān)诖溯斎肽臉?biāo)題構(gòu)成生命體系生物大分子的基本單元例如碳水化合物、氨基酸等大部分物質(zhì)都是手性分子。生物體內(nèi)的酶和細(xì)胞表面的受體也是手性的，因而具有生物活性的物質(zhì)例如香精、香料、農(nóng)藥、醫(yī)藥等，當(dāng)它們與其受體相互作用時(shí)大多以手性方式進(jìn)行。這種授體與受體之間的手性作用，使得很多手性藥物的對(duì)映體都以不同方式參與作用并產(chǎn)生不同的效果。在此輸入標(biāo)題請(qǐng)?jiān)诖溯斎肽臉?biāo)題不對(duì)稱催化氫化是世界上第1個(gè)在工業(yè)上應(yīng)用的不對(duì)稱催化反應(yīng)，由于其手性增值的突出優(yōu)勢(shì)而特別引人注目。2001年WilliamS.Knowles(美國孟山都公司)、RyojiNoyori(日本名古屋大學(xué))因在不對(duì)稱催化氫化研究中的杰出貢獻(xiàn)而獲得了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。不對(duì)稱氫化加氫反應(yīng)得到了迅速的發(fā)展，許多已經(jīng)成熟地應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，例如左旋多巴（L-Dopa）、萘普生（Naproxen）等的生產(chǎn)。請(qǐng)?jiān)诖溯斎肽臉?biāo)題諾華公司開發(fā)的Ir（I）配合物催化劑，用于合成除草劑（S）-異丙加草胺的重要中間體，能高效地完成不對(duì)稱氫化反應(yīng)，是不對(duì)稱催化反應(yīng)工業(yè)化的又一成功例子。據(jù)統(tǒng)計(jì)在已工業(yè)化的不對(duì)稱反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例中，不對(duì)稱氫化反應(yīng)約占到70%。

在C=C雙鍵不對(duì)稱氫化反應(yīng)的研究中人們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)C=C雙鍵上帶有極性基團(tuán)時(shí)，往往可以得到較高的光學(xué)產(chǎn)率。極性官能團(tuán)：氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羥基等。

原因：這些極性基團(tuán)可以和催化劑的金屬配位，增強(qiáng)了催化劑-反應(yīng)物所形成的配合物的剛性，從而提高了反應(yīng)的對(duì)映選擇性。一、C=C雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)

近年來，簡(jiǎn)單烯烴的不對(duì)稱氫化反應(yīng)的研究也取得了進(jìn)展，在金屬銥、鈦等催化劑的作用下，也獲得了很好的對(duì)映選擇性。（1）α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)手性銠(Rh)膦催化劑膦配體產(chǎn)物ee%R=C6H5R=H(R,R)-DIPAMP96(S)94(S)(S,S)-CHIRAPHOS99(R)91(R)(S,S)-NORPHOS95(S)90(R)(R,R)-DIOP85(R)73(R)(S)-BINAP91(R)98.5(R)a(S,S)-BPPM100(R)a98(R)(S)-BPPFA93(S)(S,S)-SKEWPHOS92(R)(S,S)-CYCPHOS88(R)(S,S)-Et-DuPHOS99(S)手性銠(Rh)膦催化劑的機(jī)理：

手性釕膦催化劑催化機(jī)理α,γ-二烯酰胺：在此輸入標(biāo)題（2）取代丙烯酸或烯胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)

Burk報(bào)道了使用[(Et-DuPhos)Rh]+為催化劑時(shí),β-取代衣康酸類底物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng),有很高的立體選擇性.當(dāng)?shù)孜镏械腞為i-Pr時(shí),產(chǎn)物中檢測(cè)不到另一異構(gòu)體.

衣康酸衍生物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)經(jīng)常作為反應(yīng)的底物模型,得到的對(duì)映體2-取代丁二酸類化合物,不但是有機(jī)合成和藥物合成的重要原料,也是制備某些香精香料和農(nóng)藥的起始物.三取代丙烯酸

Burk使用Rh-DuPhos為催化劑進(jìn)行烯醇酯的對(duì)映選擇性氫化反應(yīng),產(chǎn)物的ee值最高超過99%,反應(yīng)底物中的取代基對(duì)反應(yīng)結(jié)果有一定影響,但并不顯著.

（3）烯醇酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)

Pfaltz制備了一系列含有手性噁唑啉基團(tuán)的膦配體(PHOX類型),與過渡金屬銥配位得到了相應(yīng)的離子性配合物.這些配合物用于非官能化烯烴的立體選擇性氫化反應(yīng)取得了很好的結(jié)果.（4）非官能化烯烴的不對(duì)稱氫化反應(yīng)99.0%ee（5）烯酰胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)（5）烯酰胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)（6）一些有用的實(shí)例a、美國孟山都公司在20世紀(jì)70年代中期就成功應(yīng)用不對(duì)稱氫化反應(yīng)合成L-多巴胺,使用的催化劑為Rh/DIAMP+,n(底物):n(催化劑)=20000:1,得到94%單一對(duì)映體。

b、(S)-萘普生的合成

20世紀(jì)80年代抗炎鎮(zhèn)痛藥(S)-萘普生年銷售額達(dá)10億美元。有很多研究者成功地采用了不同的不對(duì)稱方法合成了(S)-萘普生。下面是A.S.C.Chan等人所采用的合成工藝和催化體系。該法獲得了高立體選擇性(e.e.≥98%)和高催化活性(反應(yīng)物與催化劑的摩爾比重復(fù)使用計(jì)算在內(nèi)可達(dá)到20萬至40萬)。Mibefradil是一種新型鈣拮抗劑，用于治療高血壓和心絞痛。

為了引入手性中心，合成關(guān)鍵中間體是(s)構(gòu)型的化合物2，它可以通過不飽和酸3的不對(duì)稱氫化反應(yīng)一步合成。c、Mibefradil的合成

1989年,SharplessK.B.等人，通過不對(duì)稱催化環(huán)氧化反應(yīng)使烯丙醇環(huán)氧化,生產(chǎn)手性縮水甘油，后者可轉(zhuǎn)化為治療心臟病和高血壓的β-腎上腺素能受體阻滯劑心得安(S-Propanol),而(R)-對(duì)映體則具有避孕效果。d.心得安(S-Propanol)的合成e.食品甜味劑Aspartame的合成AnicS.P.A

公司及埃尼化學(xué)公司(Enichem)運(yùn)用Rh-手性雙胺膦催化氫化生產(chǎn)苯丙氨酸,再與天冬氨酸反應(yīng)制天冬氨酰苯丙氨酸甲酯,即阿斯巴甜Aspartame。

帶有官能團(tuán)的光學(xué)活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中間體。而通過潛手性酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，是獲得具有光學(xué)活性仲醇的重要途徑。二、C=O雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)對(duì)帶有手性配體的Rh和Ru配合物催化的酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，做了大量的研究工作后，人們發(fā)現(xiàn)含有鹵素的Ru-BINAP（2',2-雙二苯基膦基-1',1-聯(lián)萘）配合物是帶有官能團(tuán)的酮不對(duì)稱氫化反應(yīng)的有效催化劑。通常情況下，反應(yīng)都具有很高的對(duì)映選擇性。在此輸入標(biāo)題帶有官能團(tuán)的C=O雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)示意圖如下：2'-氯苯乙酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，生成2'-氯-1-苯乙基醇。溶劑的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性有影響。醇作溶劑時(shí)，對(duì)催化劑活性的影響是：甲醇>乙醇>異丙醇（1）β-鹵代酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)（2）α-氨基酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)：α-氨基酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)生成具有光學(xué)活性的氨基醇。例如:在(R,S)-BPPFOH-Rh配合物手性催化劑催化下，3,4-二羥基苯基-N-甲基甲胺基酮發(fā)生不對(duì)稱氫化反應(yīng)，生成腎上腺素，e.e.達(dá)到95%。所謂ee值，即在手性合成中，生成目標(biāo)產(chǎn)物（某一種特定的立體異構(gòu)體）的百分含量減去副產(chǎn)物（另一種異構(gòu)體）的百分含量。β-羰基羧酸衍生物可以是β-羰基酸酯、羰基酰胺及羰基內(nèi)酯等。這些化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，生成相應(yīng)的具有光學(xué)活性的β-羥基基酸酯、羥基酰胺及羥基內(nèi)酯等。它們是合成許多重要化合物的中間體。(3)β-羰基羧酸衍生物的不對(duì)稱氫化利用β-羰基酰胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，成功合成了抗抑郁藥物Fluoxetine的重要手性中間體β-羥基酰胺。簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)難以得到高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物。因此，設(shè)計(jì)和合成用于簡(jiǎn)單酮不對(duì)稱氫化反應(yīng)的高效和高對(duì)映選擇性催化劑一直是化學(xué)家們關(guān)心的問題。（4）簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)：Noyori發(fā)現(xiàn)了在二胺-KOH-異丙醇體系中，使用由Ru-BINAP可實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單酮的氫化反應(yīng)，采用適當(dāng)?shù)氖中远愤M(jìn)行反應(yīng)，可得到較高ee值的產(chǎn)物。2011年,謝建華和周其林等設(shè)計(jì)合成了具有螺二氫茚骨架的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體SpiroPAP.這一手性螺環(huán)三齒配體的銥絡(luò)合物能夠高效地催化簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng),氫化產(chǎn)物的ee值也高達(dá)99.9%由RuBICP-手性二胺-KOH組成的催化體系，在2-乙?；绶约捌溲苌锏牟粚?duì)稱氫化反應(yīng)中，得到了93%e.e.的對(duì)映選擇性。含氮的手性化合物在自然界分布很廣，其中很多是重要的生物活性分子。在這些化合物中，所含的氮在生物活性中起著重要的作用。為了合成這些手性的含氮化合物，亞胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)是常用的方法之一。在亞胺不對(duì)稱氫化反應(yīng)的早期研究工作中，對(duì)映選擇性比較好的例子是4-甲氧基苯乙酮芐基亞胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。三、C=N雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)C=N雙鍵(主要是亞胺)的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，不如C=C雙鍵和C=O雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究的那樣多、那樣深入。原因是對(duì)大多數(shù)催化體系，前手性亞胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)只給出中等的光學(xué)產(chǎn)率，而且反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率往往也較低。這是因?yàn)閬啺返牟粚?duì)稱氫化反應(yīng)比烯烴和酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)更復(fù)雜，除了催化劑本身的選擇性外，還存在著亞胺Z、E異構(gòu)化的問題。在反應(yīng)過程中，亞胺會(huì)發(fā)生Z、E異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化，亞胺以兩個(gè)幾何異構(gòu)體混合物的平衡狀態(tài)存在。當(dāng)手性催化劑與亞胺配位時(shí)，必然存在著幾種過渡態(tài)。這很可能是造成對(duì)映選擇性低的原因。在亞胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，除催化劑外還需要加入助催化劑(或稱添加劑)。助催化劑可以是鄰苯二甲酸亞胺、琥珀酰亞胺、乙內(nèi)酰脲、四丁基碘化銨、碘化鉍(III)等。不同的助催化劑的效果有很大差別，助催化劑在反應(yīng)中的作用目前尚不十分清楚。1997年,Pfaltz等將膦-噁唑啉配體催化劑Ir-PHOX用于N-芳基亞胺的不對(duì)稱氫化,得到了89%ee的對(duì)映選擇性。

（1）N-芳基亞胺的不對(duì)稱催化氫化2003年,Cozzi等合成了含硫雜原子的膦-噁唑啉配體催化劑Ir-HetPHOX，并將其應(yīng)用于N-芳基亞胺的不對(duì)稱氫化,得到了86%ee的對(duì)映選擇性。2004年,Agbossou-Niedercorn等合成了氨基膦-噁唑啉配體銥催化劑,該催化劑在N-芳基亞胺的氫化中,得到了最高90%ee的對(duì)映選擇性。

手性除草劑“金都爾”

的工業(yè)化生產(chǎn)。1989年,Bakos等將磺?；腂DPP/銠催化劑用于N-芐基亞胺的氫化,得到了最高96%的對(duì)映選擇性。（2）N-烷基亞胺的不對(duì)稱催化氫化2007年,Reetz等將手性單齒亞磷酸配體(R)-75和非手性的三苯基膦配體“混合”,在N-芐基亞胺

的氫化中取得了88%～92%ee的對(duì)映選擇性。請(qǐng)?jiān)诖溯斎肽臉?biāo)題二苯基橋聯(lián)的二茂鈦的配合物（R）-A，在正丁基鋰存在下，是亞胺化合物不對(duì)稱氫化反應(yīng)的優(yōu)良催化劑，不但反應(yīng)產(chǎn)率很高，而且立體選擇性也高達(dá)98%e.e.。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：反應(yīng)的對(duì)映選擇性與所用的金屬茂催化劑的對(duì)映異構(gòu)體純度有關(guān)系。(3)N-烷基環(huán)狀亞胺的不對(duì)稱催化氫化當(dāng)C=N雙鍵位于環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，亞胺的Z、E異構(gòu)化問題就不存在了。由于環(huán)亞胺的空間結(jié)構(gòu)已被固定下來，因此在不對(duì)稱氫化反應(yīng)中可以獲得很高的對(duì)映選擇性。一個(gè)突出的例子是，在Ru(II)-(R)-BINAP催化劑作用下，亞磺酰丙內(nèi)胺(cyclicSulfonimide)的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。在此輸入標(biāo)題2010年,張緒穆等采用(S,S)-f-Binaphane的銥催化劑嘗試了這一系列N-烷基環(huán)狀亞胺的氫化反應(yīng)，獲得了最高89%ee的對(duì)映選擇性。

自1968年諾爾斯實(shí)現(xiàn)第一例不對(duì)稱催化反應(yīng)以來,這一研究領(lǐng)域已取得了巨大的進(jìn)展,成千上萬個(gè)手性配體分子和手性催化劑已經(jīng)合成和報(bào)道,不對(duì)稱催化合成已應(yīng)用到幾乎所有的有機(jī)反應(yīng)類型中,并開始成為工業(yè)上,尤其是制藥工業(yè)