醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概念

第十六章醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概述遺傳學(xué)（genetics）是生命科學(xué)的核心，是一門研究基因傳遞及其作用方式的科學(xué)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概念人類遺傳學(xué)（humangenetics）以人作為研究對象，研究人類在形態(tài)﹑結(jié)構(gòu)﹑生理﹑生化﹑免疫﹑行為等各種性狀的遺傳上的相似和差別。揭示各種遺傳性疾病的遺傳規(guī)律和發(fā)病機制，從而為遺傳病的診斷、治療、和預(yù)防提供理論依據(jù)的一門學(xué)科。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié)遺傳與疾病

人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病

燒傷、外傷、營養(yǎng)缺乏、營養(yǎng)過剩等疾病。由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病并指(AD)Down綜合征假肥大性肌營養(yǎng)不良(XR)假肥大性肌營養(yǎng)不良由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病脊柱裂唇腭裂一.遺傳病的概念經(jīng)典：遺傳物質(zhì)改變所導(dǎo)致的疾病。目前：由遺傳因素參與引起的疾病。二.遺傳病的特征1.先天性生殖細胞與受精卵遺傳物質(zhì)發(fā)生改變先天性疾病(congenitaldisease)≠遺傳病

例如，妊娠期服用致畸藥物所導(dǎo)致的胎兒畸形并非一定在出生時即表現(xiàn)異常例如，Huntington舞蹈病家族性疾病(familialdisease)≠遺傳病例如，地方性甲狀腺腫大，傷寒病，病毒流行性感冒等。2.家族性三.遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模┚€粒體遺傳?。ㄎ澹w細胞遺傳?。ㄒ唬﹩位虿。╯inglegenedisorders）由于單個基因突變所引起的疾病，通常呈現(xiàn)特征性的家系傳遞格局。鐮狀細胞貧血單基因病常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X-連鎖顯性遺傳病X-連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳?。ǘ?多基因遺傳?。╬olygenicdiseases）由兩對以上微效基因通過積累效應(yīng)，在環(huán)境因素參與下引起的疾病。

（三）染色體?。╟hromosomaldisorders）

由染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變往往涉及許多基因，常表現(xiàn)為復(fù)雜的綜合征(syndrome)（四）線粒體遺傳病線粒體基因突變引起的疾病。

37個基因（13蛋白質(zhì)、2個rRNA、22tRNA）一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON（五）體細胞遺傳病腫瘤和一些先天畸形人的體細胞中遺傳物質(zhì)改變而導(dǎo)致的疾病，稱為體細胞遺傳病(somaticcellgeneticdiseases)第二節(jié)遺傳病的分子基礎(chǔ)基因遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)DNA

基因的分子載體染色體

DNA存在的主要形式一人類染色體的基本特征

1.正常人染色體數(shù)目：（Denver體制）

人2n=46條，23對，1-22對是常染色體；性染色體：男性xy

，女性xx

（一）人類染色體的數(shù)目，結(jié)構(gòu)特征染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征在細胞周期中以細胞分裂中期最為典型。2.染色體的結(jié)構(gòu)和形態(tài)①長臂（q）、短臂（p）②主縊痕(primaryconstriction)③著絲粒(centromere)④隨體（satellite）⑤端粒(Telomere)（1）結(jié)構(gòu)著絲粒和動粒

主縊痕

著絲粒：是主縊痕處兩條染色單體連接處的中心部位，即主縊痕的內(nèi)部結(jié)構(gòu)

動粒：是主縊痕處兩條染色單體的外側(cè)表層部位的特殊結(jié)構(gòu)（紡錘

絲附著點）

次縊痕

是某些染色體除主縊痕外的另一處凹陷。具鑒別作用，與核仁形成有關(guān)。

隨體

某些染色體的短臂末端呈球形或棒狀的結(jié)構(gòu)，以副縊痕的染色質(zhì)絲與染色體臂相連，稱隨體。具鑒別作用：人類的D組13、14、15，

G組21、22每條染色體末端的特化部位，具維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性的作用

端粒

端粒DNA序列長度的縮短或丟失可導(dǎo)致細胞死亡①中央著絲粒染色體②亞中央著絲粒染色體③近端著絲粒染色體（2）染色體分類中央著絲粒(1,3,16,19,20)亞中央著絲粒(2,4，12,17,18,X)近端著絲粒(13,14,15,21,22,Y)（二）染色體核型和顯帶命名1.核型：一個細胞中的全部染色體，按其大小、形態(tài)特征依次排列所構(gòu)成圖像稱為核型。正常人類核型表示：女性：46，xx；男性：46，xy染色體分組根據(jù)染色體的大小和形態(tài)特征分為7組（ABCDEFG）（1）每條染色體的相對長度（2）臂比率（3）著絲粒指數(shù)（4）隨體的有無2.染色體的顯帶用特殊方法進行染色，使染色體出現(xiàn)明暗交替橫紋。①熒光染色Q帶②胰酶處理G帶(320條帶紋）③高溫+磷酸

R帶④BaOH處理

C帶⑤低滲+放射菌素D/BrdU

高分辨率G帶

(550-850條帶紋)常用顯帶技術(shù)：

①染色體號數(shù)②臂號③區(qū)號④帶號

3.顯帶核型的命名①染色體號數(shù)②臂號③區(qū)號④帶號

例：1p31表示1號染色體短臂3區(qū)1帶43（三）性染色體與性別決定X、Y為性染色體。Y染色體：SRY性別決定基因，

編碼睪丸誘導(dǎo)基因。性染色質(zhì)（sexchromatin）X和Y（染色體）在間期細胞核中顯示出的一種特殊結(jié)構(gòu)。

X染色質(zhì)（Xchromatin）:正常女性間期核中緊貼核膜內(nèi)緣，染色較深的橢圓小體。45Lyon假說

①女性兩條X染色體，一條有活性，一條無活性，無活性的一條X染色體形成X小體。

②失活現(xiàn)象發(fā)生在胚胎早期（人胚16天）③失活的X染色體是隨機的(XR有顯示雜合子)

Lyon假說的補充①X失活是部分的（16個以上的基因逃避了這種失活，因此X染色體數(shù)目異常的個體在表型上有別于正常個體，且X染色體越多，表型的異常越嚴重）②X失活又是非隨機的（結(jié)構(gòu)異常的X染色體，如有缺失的X染色體是優(yōu)先失活的）

X染色質(zhì)A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4個X染色質(zhì)

X染色質(zhì)（X染色體數(shù)目-1）Y染色質(zhì)（Ychromatin）：

正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，細胞核內(nèi)出現(xiàn)一強熒光小體。Y染色體長臂遠端為異染色質(zhì)，可被熒光染料染色。二、人類基因的結(jié)構(gòu)、功能與基因突變（一)基因的結(jié)構(gòu)1、絕大部分生物（包括人類）基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA；某些病毒中，基因的化學(xué)本質(zhì)是RNA。DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸每個脫氧核苷酸由磷酸、脫氧核糖和含氮堿基組成堿基有4種：腺嘌吟（A）、鳥嘌嶺（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）DNA鏈的基本結(jié)構(gòu)一個脫氧核苷酸戊糖3’位羥基與另一個脫氧核苷酸的戊糖的5’位磷酸基團之間形成磷酸二酯鍵，通過磷酸二酯鍵連接。DNA具有方向性：5’—3’1)DNA分子由兩條多核苷酸鏈組成2)一條5-3，另一條為3-5，反向平行呈雙螺旋。3)

以一共同軸為中心，盤繞成右手螺旋結(jié)構(gòu)。4)堿基在內(nèi)側(cè);磷酸戊糖在外側(cè)組成DNA分子的骨架。5)

堿基嚴格互補配對，A=T,G≡C，氫鍵連接。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)特點

56（二）真核細胞的基因結(jié)構(gòu)有編碼功能的為外顯子

(exon),兩個外顯子之間無編碼功能的區(qū)段為內(nèi)含子(intron)，還有調(diào)控序列等稱斷裂基因。57（三）基因的功能攜帶遺傳信息傳遞遺傳信息表達遺傳信息遺傳信息的流動5859（四）基因突變基因突變(genemutation)：DNA分子中的核苷酸種類，數(shù)目和順序發(fā)生改變，導(dǎo)致遺傳密碼突變，表型改變。UACAGUCCUACAGAAUGGGAG突變形成

自發(fā)突變

誘發(fā)突變物理因素化學(xué)因素生物因素61(1)點突變的種類

轉(zhuǎn)換：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶

顛換：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤1.點突變

酪絲脯蘇谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAGUAC

GGU

CCU

ACA

GAA

UGGGAG

酪甘脯蘇谷色谷UAC

CGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAG

酪精脯蘇谷色谷堿基替換（2）點突變引起的生物學(xué)效應(yīng)①同義突變(synonymousmutation)：突變的堿基未引起編碼的氨基酸發(fā)生改變；舉例：CUC→CUA，都為亮氨酸。②無義突變

(nonsensemutation)：突變的堿基使一個密碼子不再構(gòu)成任何氨基酸，形成終止信號；舉例：β珠蛋白生成障礙性貧血（11號染色體）Hbβ：DNA:AAG→TAG，RNA:AAG→UAG

蛋白質(zhì)：β不能合成。65舉例:TGCTACTTC(DNA)UGCUACUUC(RNA)半胱氨酸酪氨酸苯丙氨酸③錯義突變

(missensemutation)：堿基突變使密碼子改變，編碼氨基酸改變。66

DNA分子增加或減少一個或幾個堿基，造成缺失或插入點以下的DNA編碼框架全部改變。

2.移碼突變(frame-shiftmutation)：67

酪絲脯蘇谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGGGAGUAC

AAG

UCC

UAC

AGA

AUG

GGA

G

酪精絲酪精亮甘UAC

GUCCUA

CAG

AAU

GGG

AG

酪纈亮谷酰天酰甘丟失或插入一個或幾個堿基68指在人類基因組中存在的一些串聯(lián)重復(fù)序列（尤其三核苷酸）的重復(fù)次數(shù)在一代一代傳遞過程中出現(xiàn)明顯的增加。3.動態(tài)突變(dynamicmuta