妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

intrahepatic

cholestasisofpregnancy，ICP河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院陳鐸

一、簡(jiǎn)介妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahapatic

cholestasisofpregnancyICP）是妊娠期特有的重要并發(fā)癥，常發(fā)生于妊娠后半期，以皮膚瘙癢、黃疸、肝內(nèi)膽汁淤積為特征，分娩后消失。主要危害胎兒，引起胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)，使圍產(chǎn)兒患病率及死亡率明顯增加，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一。一、簡(jiǎn)介迄今國(guó)際上尚無(wú)有關(guān)ICP的統(tǒng)一診治意見(jiàn)2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，制定了第1版“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南”近年，在ICP診治方面又有了新的認(rèn)識(shí)，為此，對(duì)其進(jìn)行了重新修訂。二、流行病學(xué)發(fā)病有明顯的地域及種族差異：高發(fā)區(qū)：智利6.5～15.6%，玻利維亞等9.2%，以瑞典為代表的斯堪地那維亞1～3%，波蘭1.5%，我國(guó)上海、成都、重慶3～7%低發(fā)區(qū)：意大利0.34～0.7%，美國(guó)0.7%，加拿大0.5～0.8%，澳大利亞0.2～0.8%種族傾向：南美印地安混血人發(fā)生率最高。家族遺傳因素：有報(bào)道一例患者連續(xù)4次妊娠均為ICP，其母6次妊娠都有瘙癢，其姨2次妊娠亦都有黃疸；另一個(gè)家族四代133名成員中有24例發(fā)生ICP。季節(jié)性：深秋及冬季發(fā)病率高二、流行病學(xué)三、高危因素年齡＞35歲慢性肝膽疾病，如：丙肝、非酒精性肝硬變、膽結(jié)石和膽囊炎、非酒精性胰腺炎、有口服避孕藥誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁瘀積病史ICP史：據(jù)報(bào)道再次妊娠復(fù)發(fā)率40～70%家族史：家族中同類病者雙胎妊娠人工授精三、高危因素具有ICP高危因素的人群其發(fā)病率明顯升高，加強(qiáng)識(shí)別ICP高危因素對(duì)提高該病的及時(shí)診治具有重要的臨床價(jià)值四、病因膽酸的合成與代謝：膽酸是膽固醇的主要代謝產(chǎn)物，包括親水性膽酸和疏水性膽酸兩種，其作用是使疏水的脂類在水中乳化。對(duì)于脂類物質(zhì)的吸收和維持對(duì)膽固醇的溶解有重要作用。四、病因肝臟腸道膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)：肝竇狀隙膜攝取、肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)膽管膜載體排泌膽小管腸道四、病因1.雌激素誘導(dǎo)ICP：a.膽管通透性增加b.Na+-K+-ATP酶活性下降膽鹽必須依賴鈉通道及載體介導(dǎo)才能透過(guò)肝竇狀隙膜進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)酶的活性減退，則導(dǎo)致膽酸注入細(xì)胞減少，發(fā)生膽汁淤積。四、病因c.雌激素代謝改變雌激素代謝產(chǎn)物有A-環(huán)葡萄糖醛酸雌激素和D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素，后者與膽酸結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，實(shí)驗(yàn)提示后者水平增加，導(dǎo)致了膽酸的排泄障礙。四、病因2.免疫學(xué)說(shuō)胚胎是半異體同種移植物，在正常妊娠，由于封閉抗體的存在，使母胎間維持免疫平衡。ICP患者母胎間HLA-II類抗原相容性增加，封閉抗體減少，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，導(dǎo)致母胎間免疫平衡失調(diào)。3.家族遺傳學(xué)說(shuō)推測(cè)ICP的發(fā)生不能排除X-連鎖遺傳，家族中的男性可以是基因攜帶者4.其他因素低硒可致機(jī)體過(guò)氧化物酶谷胱甘肽活性減退，抗氧化能力下降，自由基形成，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，膽汁淤積。五、臨床表現(xiàn)瘙癢：為首發(fā)癥狀，12周前1.2%，13-27周23.2%，28-40周69.2%，典型者最早發(fā)生于手、腳掌、臍周，漸向四肢發(fā)展，波及前胸后背、腹壁及面部。瘙癢大多在分娩后24～48h緩解，少數(shù)在48h以上。

五、臨床表現(xiàn)黃疸：瘙癢出現(xiàn)后2～4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，發(fā)生率較低，多數(shù)僅為輕度。分娩后1～2周內(nèi)消退。文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率15-60%。皮膚抓痕：

ICP不存在原發(fā)皮損，但因瘙抓皮膚可出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚組織活檢無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。五、臨床表現(xiàn)消化道癥狀：少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性癥狀極少數(shù)孕婦出現(xiàn)體質(zhì)量下降及維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。六、輔助檢查血清膽汁酸目前，血清膽汁酸水平改變是ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，血清膽汁酸水平的測(cè)定主要包括總膽汁酸和甘膽酸。甘膽酸在ICP診斷與程度分類中的穩(wěn)定性差，故在ICP診斷及監(jiān)測(cè)中以總膽汁酸水平作為檢測(cè)指標(biāo)更合理。血清膽汁酸水平可較正常升高10～100倍，是早期診斷ICP的敏感而可靠的指標(biāo)。六、輔助檢查血清膽汁酸對(duì)膽汁酸系列的臨床價(jià)值比較一致的評(píng)價(jià)是：（1）ICP孕婦膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升。（2）無(wú)論伴或不伴肝酶水平升高，總膽汁酸水平升高即足以支持ICP的診斷和嚴(yán)重程度的判別。六、輔助檢查肝酶系列：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清α谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶在ICP表現(xiàn)為輕度升高。血清α谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水平上升是反映肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)。不明原因的肝酶、GGT和（或）膽汁酸水平異常足以支持ICP的診斷，轉(zhuǎn)氨酶上升2～10倍不等，是判斷ICP的敏感指標(biāo)。膽紅素：

有關(guān)膽紅素水平升高的研究結(jié)果相差頗大。一般而言，血清總膽紅素水平正常或輕度升高，直接膽紅素水平升高為主?？偰?0.78ummol/L，最高達(dá)137ummol/L，直膽22.23ummol/L，最高達(dá)85.5ummol/L。六、輔助檢查六、輔助檢查病毒學(xué)檢查：應(yīng)排除肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染。肝膽B(tài)超：雖然ICP肝臟無(wú)特征性改變，但建議常規(guī)查肝膽B(tài)超以排除孕婦有無(wú)肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。七、對(duì)母兒的危害對(duì)母體的影響由于肝內(nèi)膽汁淤積致膽鹽分泌不足，妨礙脂肪及脂溶性維生素的吸收，使維生素K吸收障礙，肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少，產(chǎn)后出血率可高達(dá)20%七、對(duì)母兒的危害對(duì)圍產(chǎn)兒的影響：死胎、死產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率。均增加。圍產(chǎn)兒死亡率64～110‰，產(chǎn)時(shí)胎兒窘迫率18%，羊水胎糞污染率27%，早產(chǎn)率35%。八、診斷妊娠期篩查1.ICP高發(fā)地區(qū)：由于流行病學(xué)特點(diǎn)及臨床無(wú)特征性表現(xiàn)，高發(fā)地區(qū)有篩查的必要。具體推薦：（1）產(chǎn)前檢查應(yīng)常規(guī)詢問(wèn)癥狀，有瘙癢者即測(cè)定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽汁酸變化；（2）有ICP高危因素者，孕28～30周時(shí)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平，正常者于3～4周后復(fù)查。（3）總膽汁酸水平正常，但存在無(wú)法解釋的肝功能異常，應(yīng)密切隨訪，每1～2周復(fù)查1次；（4）無(wú)瘙癢者及非ICP高危孕婦，孕32～34周常規(guī)測(cè)定總膽汁酸和肝酶水平。2.非ICP高發(fā)區(qū)孕婦：如出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高，應(yīng)測(cè)定血清膽汁酸水平。八、診斷診斷要點(diǎn)出現(xiàn)其他原因無(wú)法解釋的皮膚瘙癢，特別是手掌和腳掌瘙癢，提示ICP可能。嚴(yán)重的皮膚瘙癢導(dǎo)致的皮膚抓痕需與其他妊娠期皮膚疾病鑒別。2.血總膽汁酸水平升高：總膽汁酸水平≥10μmol/L可確診ICP。八、診斷診斷要點(diǎn)3.膽汁酸水平正常者：即使膽汁酸水平正常，但有其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕、中度升高，可診為ICP，GGT水平也可升高，可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主。4.皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常：皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24～48h消退，肝功能在分娩后4～6周恢復(fù)正常。八、診斷ICP嚴(yán)重程度的判斷：

ICP的分度有助于臨床監(jiān)護(hù)和管理，常用的指標(biāo)包括瘙癢程度和起病時(shí)間、血清總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，總膽汁酸水平與圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)。八、診斷ICP嚴(yán)重程度的判斷：1.輕度：（1）血清總膽汁酸≥10～40μmol/L；（2）臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無(wú)明顯其他癥狀。八、診斷ICP嚴(yán)重程度的判斷：

2.重度：（1）血清總膽汁酸≥40μmol/L；（2）臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重；（3）伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡；（4）早發(fā)型ICP：國(guó)際上尚無(wú)基于發(fā)病時(shí)間的ICP分度，但早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局更差，也應(yīng)該歸入重度ICP中。九、治療治療目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，改善肝功能；延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局。九、治療病情監(jiān)測(cè)（一）孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)主要監(jiān)測(cè)總膽汁酸和肝功能。頻率：不論病情程度，每1～2周復(fù)查1次直至分娩。對(duì)程度特別嚴(yán)重者可適度縮短檢測(cè)間隔。九、治療胎兒的宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)缺乏特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但建議監(jiān)測(cè)胎動(dòng)、胎兒電子監(jiān)護(hù)及超聲。胎動(dòng)：評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)簡(jiǎn)便的方法。胎動(dòng)減少、消失或胎動(dòng)頻繁、無(wú)間歇的躁動(dòng)是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)立即就診。九、治療胎兒的宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)2.胎兒電子監(jiān)護(hù)：推薦孕32周起每周1次無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)（NST），重度者每周2次。警惕ICP有無(wú)任何預(yù)兆胎死宮內(nèi)的可能。產(chǎn)程初期縮宮素激惹試驗(yàn)（OCT）對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此，對(duì)ICP孕婦行陰道分娩時(shí)建議在產(chǎn)程初期常規(guī)行宮縮負(fù)荷試驗(yàn)。九、治療胎兒的宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)3.臍動(dòng)脈血流分析：胎兒臍動(dòng)脈血流收縮期與舒張末期最大速度比值（S/D比值）對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有一定意義，檢測(cè)頻率同NST。4.產(chǎn)科超聲：在胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時(shí)選用超聲生物物理評(píng)分，但其對(duì)ICP胎兒宮內(nèi)安危評(píng)判的敏感性、特異性有限。九、治療門(mén)診管理1.門(mén)診治療：妊娠＜39周、輕度ICP，且無(wú)規(guī)律宮縮者。2.方法：口服降膽酸藥物，7～10d為1個(gè)療程。3.評(píng)估：口服治療后根據(jù)癥狀是否緩解及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合評(píng)估，如治療有效，則繼續(xù)服藥直至總膽汁酸水平接近正常。九、治療門(mén)診管理隨訪：根據(jù)疾病程度和孕周適當(dāng)縮短產(chǎn)前檢查間隔，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血總膽汁酸水平和肝功能，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，如病情加重或伴有產(chǎn)科其他并發(fā)癥，則需住院治療。九、治療住院治療標(biāo)準(zhǔn)：1.妊娠≥39周的輕度ICP；2.妊娠＞36周的重度ICP；3.ICP伴有先兆早產(chǎn)者；4.伴有產(chǎn)科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。九、治療一般處理1.低脂、易于消化飲食；2.適當(dāng)休息，左側(cè)臥位為主，以增加胎盤(pán)血流量，計(jì)數(shù)胎動(dòng)；3.重視其他不良產(chǎn)科因素的治療,如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等。九、治療藥物治療：基本原則盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便原則。至今尚無(wú)一種藥物能治愈ICP，故臨床以合理延長(zhǎng)孕周為目的。無(wú)論選用何種治療方案，治療前必須檢查膽汁酸、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療過(guò)程中及治療后需及時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果、觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。九、治療降膽酸的基本藥物：

1.熊脫氧膽酸：

推薦作為ICP治療的一線藥物。與其他藥物對(duì)照治療相比，在緩解皮膚瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)孕周、改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)；但停藥后可出現(xiàn)反跳情況。

九、治療1.熊脫氧膽酸：作用機(jī)制：UDCA是一種親水性較強(qiáng)的二羥膽酸，能拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)細(xì)胞膜。這是由于UDCA能減少毒性膽酸產(chǎn)生的自由基并能防止毒性疏水性膽酸進(jìn)入肝細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞膜損傷。抑制腸道其它膽酸的吸收，有利于糾正內(nèi)源性膽鹽的腸肝循環(huán)紊亂，降低血膽酸水平九、治療1.熊脫氧膽酸（UDCA）：作用機(jī)制：c.利膽作用，UDCA可通過(guò)腸肝循環(huán)引起大量富含碳酸氫鹽的膽汁分泌，起利膽作用，防止膽汁在毛細(xì)膽管內(nèi)淤積，并促使肝細(xì)胞排泄膽紅素等有機(jī)陰離子，從而降低血清膽紅素。九、治療1.熊去氧膽酸（UDCA）

d.直接細(xì)胞保護(hù)作用e.免疫調(diào)節(jié)作用f.其它：抗氧化作用，使氧自由基轉(zhuǎn)化為無(wú)毒分子；恢復(fù)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)膽酸的能力九、治療1.熊去氧膽酸（UDCA）

毒副作用UDCA是安全藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，UDCA在羊水和臍血中的蓄積量很低，對(duì)胚胎和出生的幼仔無(wú)直接損害；也未發(fā)現(xiàn)UDCA對(duì)人類胎兒的毒副作用和造成圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好。用UDCA治療其它慢性肝病時(shí)最常見(jiàn)的是腹瀉、過(guò)敏、頭暈、頭痛等，但在治療ICP時(shí)未見(jiàn)報(bào)道。九、治療1.熊去氧膽酸（UDCA）

劑量：建議按照15mg/（kg·d）的劑量分3～4次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)時(shí)，可加大劑量為每日1.5～2.0g。九、治療2.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）療效評(píng)價(jià)：該藥可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周等，停藥后存在反跳。建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療。劑量：靜脈滴注每日1g，療程12～14d；口服500mg每日2次。胎兒安全性：尚未發(fā)現(xiàn)SAME存在對(duì)胎兒的毒副作用和對(duì)新生兒遠(yuǎn)期的不良影響。2.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）

作用機(jī)制：a.對(duì)細(xì)胞膜磷脂的甲基化作用：有利于恢復(fù)膜的流動(dòng)性，還能滅活兒茶酚雌激素，阻止雌激素對(duì)膽汁流、膽鹽成分的不良影響，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶的活性九、處理2.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）

b.參與轉(zhuǎn)巰基作用，加速巰基的合成。巰基是體內(nèi)重要的解毒物質(zhì)，可減輕雌激素的致膽淤作用；c.促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，從而改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能；d.建立新的氧化-抗氧化平衡系統(tǒng)，以防止或減輕毒物和膽酸引起的氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的損傷九、處理九、治療3.降膽酸藥物的聯(lián)合治療：UDCA250mg每日3次口服，聯(lián)合SAME500mg每日2次靜脈滴注。建議對(duì)于重度、進(jìn)展性、難治性ICP患者可考慮聯(lián)合治療。九、治療4.苯巴比妥作用機(jī)制：a.作為酶誘導(dǎo)劑，促使肝細(xì)胞微粒體與葡萄糖醛酸結(jié)合增強(qiáng)肝臟清除膽紅素的能力；b.加快膽小管排泄膽酸的速度；c.通過(guò)改變膽固醇7-水解酶的活性以影響膽酸生成d.鎮(zhèn)靜作用，減輕瘙癢九、治療4.苯巴比妥用法：小劑量（100mg-150mg/d）連用2-3周，能減輕瘙癢和降低血中膽紅素。但有報(bào)道認(rèn)為該藥對(duì)生化異常改善不大，只是通過(guò)鎮(zhèn)靜作用減輕瘙癢。副作用：有引起新生兒呼吸抑制的危險(xiǎn)，近分娩期應(yīng)慎用。5.地塞米松：作用機(jī)制a.可能是減少DHEAS的分泌以降低雌激素水平b.非特異性的降膽紅素作用c.減輕膽汁淤積所致的炎性反應(yīng)，使肝細(xì)胞免受損傷d.免疫抑制作用九、治療九、治療5.地塞米松：毒副作用：未發(fā)現(xiàn)不良影響，但長(zhǎng)時(shí)間、大劑量用藥可能對(duì)患者的糖代謝、免疫力及胎兒發(fā)育產(chǎn)生影響。用法與用量：9～12mg/d，連用7～10天，后逐漸減量直至停藥。九、治療輔助治療：支持產(chǎn)前使用維生素K減少出血風(fēng)險(xiǎn)肝酶水平升高者可加用護(hù)肝藥物其余輔助治療如血漿置換等可能有效，但無(wú)證據(jù)支持。九、治療產(chǎn)科處理ICP孕婦會(huì)發(fā)生無(wú)任何臨床先兆的胎兒死亡因此，選擇最佳的分娩時(shí)機(jī)和方式、獲得良好的圍產(chǎn)結(jié)局是對(duì)ICP孕期管理的最終目的。九、治療終止妊娠時(shí)機(jī)關(guān)于ICP終止妊娠時(shí)機(jī)，至今沒(méi)有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，終止妊娠的時(shí)機(jī)及方法需綜合考慮孕周、病情嚴(yán)重程度及治療后的變化趨勢(shì)來(lái)評(píng)估，遵循個(gè)體化評(píng)估的原則而實(shí)施。九、治療終止妊娠時(shí)機(jī)1.孕周：ICP孕婦終止妊娠時(shí)必須考慮的主要指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)患者具體情況、有無(wú)其他妊娠合并癥等情況綜合評(píng)估。無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明孕37周前終止妊娠能改善ICP孕婦的不良圍產(chǎn)結(jié)局，故不建議過(guò)早終止妊娠。但對(duì)于早期發(fā)病、病程遷延的重度病例期待治療不宜過(guò)久，終止妊娠的孕周適當(dāng)提早。九、治療終止妊娠時(shí)機(jī)2.病情嚴(yán)重程