阿加曲班呼吸科

達(dá)貝?—阿加曲班注射液COPD、肺栓塞患者抗凝治療新選擇1內(nèi)容疾病相關(guān)背景：病因、診斷、治療方案達(dá)貝是什么藥？--成分、機(jī)理、特點(diǎn)、比較達(dá)貝能治療什么病人？--指南、說明書、臨床達(dá)貝怎么使用？--說明書、臨床經(jīng)驗(yàn)為什么說達(dá)貝有效、安全？--國內(nèi)外臨床試驗(yàn)2慢性阻塞性肺疾病COPD慢性阻塞性肺疾?。菏且环N具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發(fā)病率已高達(dá)9%～10%。COPD血栓前狀態(tài)COPD患者血液流變學(xué)明顯異常，表現(xiàn)為濃、聚、黏三大特點(diǎn)。由于缺氧、缺血和CO2潴留可刺激骨髓使紅細(xì)胞壓積增高，導(dǎo)致血液濃度升高，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，造成COPD患者全血黏度升高，并且受感染、纖維蛋白原增高等因素的影響。COPD患者血液流變學(xué)有異常改變，且和血小板聚集、血小板功能亢進(jìn)、促紅細(xì)胞生成素增多及紅細(xì)胞理化特性改變密切相關(guān)。研究表明COPD患者血漿纖維蛋白原水平也是反映體內(nèi)血栓狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。血漿纖維蛋白原含量增高是血栓形成的危險(xiǎn)因素。靜脈血栓形成三要素高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管循環(huán)瘀滯（血流緩慢）房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞virchow's三角理論5

常用實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)探討，《臨床薈萃》1994檢驗(yàn)項(xiàng)目參考范圍單位提示D-DD-二聚體0.00-0.50μg/mL↑PT凝血酶原時(shí)間11.0-14.0sec↓APTT活化部分凝血活酶時(shí)間20.0-40.0sec↓TT凝血酶時(shí)間10.0-21.0sec↓AT-Ⅲ抗凝血酶Ⅲ活性80-120%↓FIB纖維蛋白原2.000-4.000g/L↑FDP纖維蛋白原降解產(chǎn)物<5.00mg/L↑6DD具重要參考價(jià)值DD>500ng/ml?進(jìn)一步觀察DVT/PEDICcancersepsiselderly,炎癥,外科手術(shù)后…

OACefficacy500ng/ml………….排除VTE界值(0.5μg/ml)Cushman,Blood,2003,101,12437

GeertsWH,et.al.chest2008;133;381-453傳統(tǒng)抗凝能降低DVT發(fā)生率，但DVT仍時(shí)有發(fā)生8DVT的早期抗凝治療VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-9182012深靜脈血栓形成的診斷和治療指南組織因子

阿加曲班、水蛭素利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa普通肝素低分子肝素9全球的使用情況1990年日本上市外周動(dòng)脈血栓性疾?。?990年）急性腦血栓形成（1996年）。抗凝血酶缺乏或者減低病人進(jìn)行血液透析（1996年）用于抑制II型HIT患者的血栓癥。（2008年）2000年美國上市HIT病人血栓形成的預(yù)防和治療（2000年）用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝（2002年）2001年韓國上市外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005年達(dá)貝?中國上市發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的缺血性腦梗死急性期《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010》推薦10化學(xué)性質(zhì)SekarKethiresanMD,JinShiomuraSA,Ik-KyungJangMDphD,Argatroban,JournalofThrombosisandThrombolysis,13(1),41~47,2002分子量：52711新型小分子直接凝血酶抑制劑靶點(diǎn)：凝血酶阿加曲班催化活性位點(diǎn)12作用機(jī)制圖13藥代動(dòng)力學(xué)及作用特點(diǎn)

血藥濃度靜脈用藥后1-3小時(shí)，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期很短（終端清除半衰期為39-51min），停藥后短期APTT或者ACT即可恢復(fù)。代謝肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，不受年齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，并適當(dāng)減量。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28141.不依賴抗凝血酶Ⅲ直接與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合，選擇性強(qiáng)。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纖維蛋白、肝素結(jié)合部位纖維蛋白原結(jié)合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.152.深入抗凝分子量小，深入血栓內(nèi)部滅活結(jié)合態(tài)的凝血酶。MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.163.安全性好阿加曲班在較寬的劑量范圍內(nèi)，不會(huì)引起aPTT的過度延長。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–1217與其他抗凝藥比較比較阿加曲班肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉分子量5271200050001728作用靶點(diǎn)及方式IIa/不依賴AT-IIIIIa、Xa/依賴AT-IIIXa/依賴AT-IIIXa/依賴AT-III起效速度快快慢慢半衰期39-51min受劑量影響（40-90min）3.5h17h監(jiān)測方法APTT/ACTAPTT/ACTXaXa免疫原性弱/無HIT強(qiáng)/HIT強(qiáng)/HIT弱/罕見HIT清除部位肝臟腎臟腎臟腎臟拮抗劑無魚精蛋白魚精蛋白不確定無18國內(nèi)外指南對阿加曲班的推薦AAOS人工全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者癥狀性肺動(dòng)脈栓塞癥預(yù)防指南（2009）NICE降低院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治療循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南（第8版，第9版）中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南（2009）NCCN靜脈血栓性疾病指南（2012）深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（2012）AHA大面積肺栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓治療指南（2011）19阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選《抗凝藥物的臨床應(yīng)用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用,對那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔??！渡铎o脈血栓形成的診斷和治療指南2012》中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組直接Ⅱa因子抑制劑（如阿加曲班）：相對分子質(zhì)量低，能進(jìn)入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶的抑制能力強(qiáng)于普通肝素。HIT及存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者更適合使用。20

內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議（2015）當(dāng)高度懷疑或確定HIT診斷時(shí)，應(yīng)停用所有UFH、LMWH和VKA，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班、水蛭素或達(dá)那肝素。腎功能不全的HIT患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。《中國實(shí)用外科雜志》，2009，vol29，No10《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議2015》中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)21

ICU病人深靜脈血栓形成預(yù)防指南在應(yīng)用UFH的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計(jì)數(shù)下降>50%時(shí)，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH。如果必須應(yīng)用抗凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿加曲班?！吨袊鴮?shí)用外科雜志》，2009，vol29，No10中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)22MichaelR.Jaff,M.SeanMcMurtry,StephenL.Archer，etal.ManagementofMassiveandSubmassivePulmonaryEmbolism,IliofemoralDeepVeinThrombosis,andChronicThromboembolicPulmonaryHypertension:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2011;123.Forpatientswithsuspectedorconfirmedheparin-inducedthrombocytopenia,anon-heparin-basedanticoagulant,suchasdanaparoid(notavailableintheUnitedStates),lepirudin,argatroban,orbivalirudin,shouldbeused.美國AHA對阿加曲班的推薦23MichaelR.Jaff,M.SeanMcMurtry,StephenL.Archer，etal.ManagementofMassiveandSubmassivePulmonaryEmbolism,IliofemoralDeepVeinThrombosis,andChronicThromboembolicPulmonaryHypertension:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2011;123.PatientswithIFDVTwhohavesuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopeniashouldreceiveadirectthrombininhibitor(ClassⅠ;LevelofEvidenceB

).InIFDVTpatientswithsuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopenia,werecommendinitialanticoagulationwithintravenousdirectthrombininhibitors(eg,argatroban,lepirudin),asforotherproximalDVTpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia.美國AHA對阿加曲班的推薦24用法用量1.預(yù)防血栓形成：1支Bid100ml生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋每次2-3h靜滴2.治療血栓疾?。?支Bid250ml生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋每次4-5h靜滴3.療程1～2周，連續(xù)使用不超過4周。100ml葡萄糖或生理鹽水＋2～3h靜滴10mg阿加曲班規(guī)格：20ml：10mg/支25