甲狀腺激素抵抗綜合征,甲狀腺激素抵抗綜合征的癥狀,甲狀腺激素抵抗綜合征治療【專業(yè)知識】

甲狀腺激素抵抗綜合征,甲狀腺激素抵抗綜合征的癥狀,甲狀腺激素抵抗綜合征治療【專業(yè)知識】疾病簡介甲狀腺激素抵抗綜合征(Thyroidhormoneresistancesyndrome,SRTH)也稱甲狀腺激素不應癥或甲狀腺激素不敏感綜合征(thyroidhormoneieitivitysyndrome，THIS)，由Refetoff在1967年首次報道。本病以家族性發(fā)病為多見，也有少數(shù)為散發(fā)病例，約占1/3。大都在兒童和青少年發(fā)病，年齡最小的為新生兒，男女性別均可患病。臨床表現(xiàn)血清游離T4(FT4)和游離T3(FT3)持續(xù)升高，同時促甲狀腺激素(TSH)正常，病人沒有藥物、非甲狀腺疾病和甲狀腺激素轉運異常的影響。最特異的表現(xiàn)是給以病人超生理劑量甲狀腺激素后，不能抑制升高的TSH下降到正常水平，同時也沒有外周組織對過量甲狀腺激素的反應。疾病病因一、發(fā)病原因SRTH的確切病因不清楚，絕大多數(shù)是由于甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變。最常見的是甲狀腺激素受體基因核苷酸發(fā)生變化或者缺失，使甲狀腺激素受體的氨基酸順序發(fā)生變化，導致受體結構和功能的變化，對甲狀腺激素發(fā)生抵抗或不敏感。其次為甲狀腺激素受體數(shù)目減少，導致甲狀腺激素作用減弱。還有甲狀腺激素受體后作用發(fā)生障礙，也可引起SRTH。二、發(fā)病機制最常見的為甲狀腺激素受體(c-erbAB)B型功能區(qū)配體結合缺陷，基因位于第3號染色體的短臂上;其次為甲狀腺激素受體親和力減低，由于抵抗程度不同，臨床表現(xiàn)不同，哪個器官對甲狀腺激素敏感，那個器官的臨床表現(xiàn)就敏感突出，如果心臟對甲狀腺激素抵抗較輕，病人表現(xiàn)心動過速。甲狀腺激素抵抗主要是T3核受體缺陷，體外培養(yǎng)的淋巴母細胞也表現(xiàn)對甲狀腺激素抵抗，研究證明患者外周血淋巴細胞T3核受體和T3的親和力只為正常對照組的1/10；也有作者證明患者淋巴細胞結合甲狀腺激素的Ka值是正常的，但結合容量減低;還有的患者淋巴細胞T3核受體正常，但其他組織如垂體，肝臟，腎臟，心臟存在T3核受體缺陷。甲狀腺激素受體TR-a和TR-B基因分別位于第17染色體和第3染色體上，全身性SRTH的研究發(fā)現(xiàn)，T3核受體區(qū)的B基因發(fā)生了點突變，即甲狀腺激素受體B基因中有一個核苷酸被另一個核苷酸代替，從而導致甲狀腺激素受體中相應位置的氨基酸被另一個氨基酸取代，使受體功能表現(xiàn)異常;或者數(shù)個堿基對缺失;或者單個核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者發(fā)生數(shù)個堿基復制等等，點突變出現(xiàn)在T3核受體和T3結合區(qū)的中部及羥基端，導致激素和受體親和力減低，患者多為雜合子，即只要有一條T3核受體B等位基因點突變即可發(fā)病，屬于常染色體顯性遺傳，也有少數(shù)全身激素抵抗的患者T3核受體B基因有大片丟失，即甲狀腺激素受體基因中一個編碼，氨基酸密碼子突變?yōu)榻K止密碼子，使表達的甲狀腺激素受體過早終止密碼子，導致甲狀腺激素受體丟失了部分氨基酸，這種氨基酸缺失可以是單個，也可以是多個，出現(xiàn)在受體DNA結合區(qū)及T3結合區(qū)上，病人均表現(xiàn)純合子，即必須兩條等位基因同時發(fā)生基因缺失才會發(fā)病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，臨床上表現(xiàn)為多樣性，可能因為基因突變或缺失的多變性，而不是受體數(shù)量減少的多樣性，而甲狀腺激素受體a基因突變很少有報道。對選擇性垂體抵抗患者也發(fā)現(xiàn)有T3核受體B2基因突變，這種基因只分布在垂體和一些神經(jīng)組織中，所以臨床僅僅表現(xiàn)垂體抵抗;另一種原因是垂體組織中使T4脫碘生成R的特異性H型-5’脫碘酶有缺陷，表現(xiàn)垂體組織抵抗。鏡下染色體沒有發(fā)現(xiàn)異常，異常發(fā)生在分子DNA水平，總之SRTH發(fā)病機制是在分子水平上，是一種典型的受體病。很少有關于SRTH病人的病理性改變，從一例病人肌肉活檢，電鏡下發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹，和甲亢相似，用甲苯胺藍染色皮膚成纖維細胞，光鏡下發(fā)現(xiàn)中度至重度異染粒，在甲減黏液性水腫皮膚也有這種細胞外異染物質沉積，在SRTH中這種表現(xiàn)可能是皮膚組織甲狀腺激素作用降低引起，甲狀腺激素治療并不能使SRTH病人成纖維細胞的異染粒消失，從活檢或外科手術取得病人的甲狀腺組織，見到濾泡上皮有不同程度的增生，大小不等，有些病人呈現(xiàn)腺瘤樣甲狀腺腫，或者膠質樣甲狀腺腫，或者正常的甲狀腺組織。癥狀體征一、癥狀一、癥狀本病多發(fā)生于青少年及兒童，男女發(fā)病比率為1.2：1,根據(jù)其發(fā)病及臨床表現(xiàn)可分為3種類型。1、全身性甲狀腺激素不應癥垂體與周圍組織均受累，本型又可分為甲狀腺功能代償性正常型及甲狀腺功能減退癥型。(1)代償性正常型：多為家族性發(fā)病，少數(shù)為散發(fā)者，本型發(fā)病多較輕。家系調(diào)查多為非近親婚配，屬常染色體顯性遺傳。本型患者的垂體及周圍組織對甲狀腺激素抵抗或不敏感程度較輕，甲狀腺功能狀態(tài)表現(xiàn)被高T3、T4代償，可維持正常的狀態(tài)，無甲亢臨床表現(xiàn)，智力正常，無耳聾，無骨骺愈合發(fā)育延遲，但可有不同程度的甲狀腺腫及骨化中心延遲表現(xiàn)，其血中甲狀腺激素濃度(T3、T4、FT3、FT4)均有升高，TSH值升高或正常，TSH不受高T3及T4的抑制。(2)甲狀腺功能減退型：本型特點為血中甲狀腺激素水平升高，而臨床表現(xiàn)甲減，多屬常染色體隱性遺傳。本型可表現(xiàn)為智力差，發(fā)育落后，可有骨成熟落后表現(xiàn)，有點彩樣骨骼，骨齡落后，還可有翼狀肩胛、脊柱畸形、雞胸、鳥樣顏面、舟狀顱及第四掌骨變短等異常表現(xiàn)。有些患者尚可發(fā)生先天性聾啞、少動、緘默及眼球震顫等異常。查體可有甲狀腺腫，血中T3、T4、FT3及FT4水平升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH對TRH反應增強。本型甲減與呆小病及黏液性水腫表現(xiàn)有區(qū)別。2、選擇性垂體對甲狀腺激素不應癥本型特點為垂體多有受累，對甲狀腺激素不反應，而其余外周組織均不受累，可對甲狀腺激素反應正常，其臨床表現(xiàn)有甲亢，但TSH水平亦高于正常，而又無垂體分泌TSH瘤的存在。本型又可分為以下2型。⑴自主型：根據(jù)TSH對TRH及T3、T4的反應性，本型TSH升高，垂體TSH對TRH無明顯反應，高水平的13、T4僅輕微抑制TSH分泌，地塞米松也只輕微降低TSH分泌，故稱自主型，但無垂體瘤存在。患者有甲狀腺腫及甲亢臨床表現(xiàn)，但無神經(jīng)性耳聾，骨骺可愈合延遲，還可無身材矮小，智力差，計算力差及其他骨發(fā)育異常。⑵部分型：臨床表現(xiàn)可同自主型，但又不及自主型明顯，臨床表現(xiàn)可有甲亢，且TSH升高，垂體TSH對TRH、T3有反應性，但其反應性又可部分被T3及T4所抑制。本型還可有胱氨酸尿癥。3、選擇性外周組織對甲狀腺激素不應癥本型特點為周圍組織對甲狀腺激素不反應或不敏感，而垂體多無受累，對甲狀腺激素正常反應。臨床表現(xiàn)甲狀腺腫大，無聾啞及骨骺變化，雖甲狀腺激素正常及TSH正常，但臨床有甲狀腺功能低下表現(xiàn)，心動過緩，水腫、乏力、腹脹及便秘等異常，本型患者給予較大劑量的甲狀腺制劑后可獲病情緩解，因為其甲狀腺功能及TSH正常水平，因此臨床上對本型患者常常漏診或誤診。二、診斷本病臨床表現(xiàn)復雜以及一般醫(yī)院檢查條件所限或認識不足，因此，診斷常有延誤或漏診。診斷本病時患者的甲狀腺腫多為Io或Ho，血清T3、14水平升高，而臨床表現(xiàn)甲狀腺功能正常或有甲減時，均應考慮本病的可能性。如同時伴有家族性發(fā)病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延緩，點彩狀骨骼，先天性聾啞，過氯酸鹽試驗陰性及TGA及TMA陰性等，則為較典型的甲狀腺激素不應癥。用藥治療一、西醫(yī)1、治療甲狀腺激素不應癥臨床表現(xiàn)有所區(qū)別，故治療不同，未來可采用基因治療，目前常用方法如下：.抗甲狀腺藥物治療已知本病并不是由于甲狀腺激素水平升高所致，而是受體（核T3受體）對甲狀腺激素不敏感，血中甲狀腺激素水平升高，并具有代償意義。使用抗甲狀腺藥物人為地降低血中T3、14水平，可能加重甲減表現(xiàn)，促進甲狀腺腫加重，并促進TSH分泌增多與垂體分泌TSH細胞增生與肥大，尤其是兒童甲減對生長發(fā)育不利，所以不主張采用抗甲狀腺藥物治療。只有對部分靶器官不反應型患者?？稍谟^察下試用抗甲狀腺藥物治療，如療效不佳，及時停用。.甲狀腺激素治療可根據(jù)病情與類型應用及調(diào)整，全身性甲狀腺激素不應癥患者一般不需甲狀腺素治療，甲減型可采用T4及碘塞羅寧(T3)治療，尤其是對嬰幼兒及青少年有益，可促進生長發(fā)育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般采用左甲狀腺素鈉(L-T4)片，2次/d,每次100?200µg，應用T3制劑也有療效。對于外周組織的甲狀腺激素不應癥應給予較大劑量的甲狀腺制劑可使病情好轉。對于垂體性的甲狀腺激素不應癥應控制甲亢癥狀，可應用抗甲狀腺藥物或1311治療等。.糖皮質激素治療糖皮質激素可減少TSH對TRH的興奮反應，但甲狀腺激素不應癥患者是否有反應，尚無統(tǒng)一意見，有人采用地塞米松，4次/d,每次2?3mg,溴隱亭每天2.51^及左甲狀腺素鈉(L-T4)片，5次/d,每次2mg,發(fā)現(xiàn)療效甚好，但不宜長期應用，地塞米松的副作用較大。.多巴胺激動藥1984年，BaJorunas等報告應用溴隱亭治療一例男性成人甲狀腺激素不應癥，開始劑量為每天2.5mg,漸增至每天10mg,療程16個月，于用藥7個月時其TSH水平下降，TSH及PRL對TRH的反應值下降，T4及T3水平升高，繼續(xù)用藥后其T4及T3水平下降，1311吸碘率也下降,甲狀腺腫縮小,但停用溴隱亭后4個月又復發(fā)。也可試用其他種類的多巴胺能激動藥,但療效也有待觀察肯定。.生長抑素等可選用本藥抑制TSH分泌，及三碘甲腺酐酸(triiodothyroaceticacid)和多巴胺等均可抑制TSH分泌。三碘甲腺酐酸結構與碘塞羅寧(T3)相似，對垂體有負反饋作用，但無升高代謝的副作用。止匕外，可給予普萘洛爾(心得安)每天30?60mg,有助于減輕臨床癥狀。.基因治療清楚發(fā)病機制后,可開展基因治療與受體病治療。2、預后甲狀腺激素不應癥是遺傳性受體疾病,目前尚無特效治療方法,由于其臨床分類不同,治療反應多不一致,大多數(shù)臨床學家普遍認為垂體性甲狀腺激素不應癥的療效較好。而部分靶組織對甲狀腺激素不應癥的治療較困難,且本病早期診斷多有困難,故對新生兒有家族史者應進行全面檢查,尤其是對智力低下,聾啞和體型異常的患者更應注意。預防和護理一、預防本病屬常染色體顯性遺傳，對于育齡婦女有家族史者應進行教育，最好是計劃生育或節(jié)育。對娩出過染色體病患兒的經(jīng)產(chǎn)婦及反復發(fā)生自然流產(chǎn)和死產(chǎn)的孕婦施行宮內(nèi)診斷;注意環(huán)境保護，加強職業(yè)性防護監(jiān)測（見、輻射遺傳學）;開展遺傳咨詢、積極推行優(yōu)生法，做好婚姻和生育的醫(yī)藥遺傳指導，避免，提倡適齡生育和計劃生育等。一、護理1、飲食上應注意清淡，多以菜粥、面條湯等容易消化吸收的食物為佳。2、可多食新鮮的水果和蔬菜，以保證維生素的攝入量。3、給予流質或半流質的食物，如各種粥類、米湯等。并發(fā)病癥一、并發(fā)病癥甲狀腺激素不應癥是遺傳性受體疾病，尚無特效治療方法，由于其臨床分類不同，治療反應多不一致，大多數(shù)臨床學家普遍認為垂體性甲狀腺激素不應癥的療效較好而部分靶組織對甲狀腺激素不應癥的治療較困難，且甲狀腺激素抵抗綜合征早期診斷多有困難，故對新生兒有家族史者應進行全面檢查，尤其是對智力低下聾啞和體型異常的患者更應注意。飲食保健一、飲食1、佛手粥：佛手9克，海藻15克，粳米60克，紅糖適量。將佛手、海藻用適量水煎汁去渣后，再加入粳米、紅糖煮成粥即成。每日1劑U，連服10天?15天，調(diào)整精神抑郁，情緒改變，能夠疏肝清熱。2、昆布海藻飲：昆布、海藻、牡蠣用水煎汁。每日1次，連服數(shù)日，能疏肝清熱，理氣解郁。3、青柿子糕：青柿子1000克，蜂蜜適量。青柿子去柄洗凈，搗爛并絞成汁，放鍋中煎煮濃縮至粘稠，再加入蜂蜜1倍，繼續(xù)煎至粘稠時，離火冷卻、裝配備用。每日2次，每次1湯匙，以沸水沖服，連服10天?15天。以清熱瀉火為主，用于煩燥不安、性急易怒、面部烘熱者。4、川貝海帶粥：川貝、海帶、丹參各15克，薏米30克，冬瓜60克，紅糖適量。川貝、丹參先煎湯后去渣、入其他味煮粥吃。每日晨起空腹溫服，連服15天?20天。用于頸部腫大、惡心、便溏癥。5、竹菇淡菜煎：竹菇、淡菜各15克，牡蠣各30克，紅糖適量。用水煎汁，去渣。每日1劑，連服7天?10天。具有化痰利濕，軟堅散結功效。6、什錦豆腐：豆腐4塊，西紅柿150克，木耳、冬筍、豌豆各15克，濕淀粉、生油各9克，蔥、姜、鹽等調(diào)味適量。相關藥品丙硫氧嘧啶片50mgx15片x4板/盒國藥準字H19983194￥12.00丙硫氧嘧啶片50mgx100片/瓶國藥準字H32020795￥7.59丙硫氧嘧啶片50mgx100片/瓶國藥準字H44020743￥6.40丙硫氧嘧啶片50mgx100片/瓶國藥準字H31021082￥8.80“身體是革命的本錢”。身體健康是人最基本的，也是很難達到的目標。今天，你能開口說話，能用眼睛、