生化16細胞信息轉導

細胞信號轉導第十六章概述單細胞生物

——直接作出反應多細胞生物

——通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。外界環(huán)境變化時細胞信息傳遞方式（1）通過相鄰細胞的直接接觸（2）通過細胞分泌各種化學物質來調節(jié)其他細胞的代謝和功能細胞信號轉導(signaltransduction)

細胞接受外界的信息（視覺、嗅覺、激素、神經遞質、細胞因子、藥物等），通過相應的受體，經細胞內信息傳遞、放大而引起生物學效應的過程。跨膜信號轉導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質信息物質經擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統(tǒng)靶細胞產生生物學效應

第一節(jié)

信息物質SignalMolecules細胞間信息物質細胞內信息物質具有調節(jié)細胞生命活動的化學物質稱為信息物質

一、細胞間信息物質

(extracellularsignalmolecules)

是由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。

化學性質*蛋白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如NO、CO等）（一）局部化學介質又稱旁分泌信號（paracrinesignal）

特點：由體內某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞（膜受體）；一般作用時間較短.例如：生長因子、前列腺素等分類（二）內分泌激素又稱內分泌信號(endocrinesignal)特點：由特殊分化的內分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞（膜或胞內受體）；大多數(shù)作用時間較長.

例如：胰島素、腎上腺素、甲狀腺素等按內分泌激素的化學組成分為：含氮激素：

腎上腺素、甲狀腺素、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等

類固醇激素：性激素、皮質醇、醛固酮等

按激素受體的分布部位分為：胞內受體激素：甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素：除甲狀腺素外其他的含氮激素

（三）神經遞質又稱突觸分泌信號(synapticsignal)特點：由神經元細胞分泌;通過突觸間隙到達下一個神經細胞（膜受體）；作用時間較短.例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等（四）氣體信號

例如:*NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產生NO

*血紅素單加氧酶氧化血紅素產生CO

其他

有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrinesignal)有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。二、細胞內信息物質(intracellularsignalmolecules)

第一信號物質經轉導，刺激細胞內產生傳遞細胞調控信號的化學物質?；瘜W性質無機離子：如

Ca2+

脂類衍生物：如DAG糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產物等。第二信使(secondmessenger)※第三信使(thirdmessenger)

負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱為DNA結合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白，能調節(jié)基因的轉錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質。在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產物等?！诙攀?secondmessenger)

第二節(jié)

受體

（receptor）能與受體呈特異性結合的信息分子稱為配體（ligand）。受體的定義是細胞膜上或細胞內能特異識別信息分子并與之結合，能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內部，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。

1.以受體效應分類一、受體分類

據激活受體的各受體激動劑的化學特性將受體分類：如：腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。2.根據受體的亞細胞定位分類細胞膜受體：多為糖蛋白細胞內受體：DNA結合蛋白根據細胞定位二、受體的一般結構及功能存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據其結構和轉換信號的方式又分為四大類：G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道受體、單跨膜螺旋受體和鳥苷酸環(huán)化酶活性受體。（一）膜受體(membranereceptor)目錄1.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七跨膜螺旋受體/蛇形受體(serpentinereceptor)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的Ser、Thr被磷酸化.1.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七跨膜螺旋受體/蛇形受體(serpentinereceptor)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化.Seven-helixmotifofβ-adrenergicreceptor受體結構的特點*受體的N端可有不同的糖基化

*受體內有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結構起到關鍵作用

*胞內的第二和第三個環(huán)能與G蛋白相偶聯(lián)（？參見七版p381-383）

※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。有兩種構象：非活化型；活化型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變目錄RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP2.配體門控離子通道受體即環(huán)狀受體，主要受神經遞質等信息物質調節(jié)，這類受體在神經沖動的快速傳遞中起作用。當神經遞質與這類受體結合，可使離子通道開啟或關閉，從而改變膜的通透性。乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體(陽離子通道)

3.單跨膜螺旋受體

含TPK結構域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細胞生長因子與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素樣生長因子受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶耦聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目錄

自身磷酸化(autophosphorylation)

當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關

4.具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體

胞外

胞內膜受體可溶性受體PKHGCGC

具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結構

PKH：激酶樣結構域GC：苷酸環(huán)化酶結構域目錄（1）受體的結構（二）胞內受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉錄活性DNA結合區(qū)含有鋅指結構，與DNA結合激素結合區(qū)位于C端，結合激素、熱激蛋白，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區(qū)含有核定位信號，引導受體進入細胞核核受體結構示意圖目錄（2）相關配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等（3）功能多為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節(jié)基因轉錄。

三、受體作用的特點

高度特異性

高度親和力

可飽和性

特定的作用模式可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結合曲線

四、受體活性的調節(jié)磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用G蛋白的調節(jié)受體下調：受體的數(shù)目減少和（或）對配體的結合能力降低與失敏受體上調：受體的數(shù)目增加和（或）對配體的結合能力增強與敏感調節(jié)機制：第三節(jié)信息的轉導途徑SignalTransductionPathway一、膜受體介導的信息轉導二、胞內受體介導的信息轉導

一、膜受體介導的信息傳遞

cAMP-蛋白激酶途徑–

Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

cGMP-蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶途徑

核因子途徑

TGF-β途徑

TGF-β途徑1．cAMP的生成與分解2．cAMP的作用機制3．PKA的作用以靶細胞內cAMP濃度改變和激活PKA為主要特征，是激素調節(jié)物質代謝的主要途徑（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成：胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)胞外信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質磷酸化生物學效應1.cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+胰高血糖素腎上腺素促腎上腺皮質激素＋生長激素抑制素胰島素抗血管緊張素II—胰島素＋茶堿—cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)

2.cAMP的作用機制(ActionmechanismofcAMP)cAMP的調節(jié)功能的一部分是通過cAMP依賴的蛋白激酶系統(tǒng)來實現(xiàn)的蛋白激酶有多種，受cAMP調控的蛋白激酶稱為cAMP依賴的蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase）又稱為蛋白激酶

A(proteinkinaseA，PKA)R調節(jié)亞基C催化亞基目錄cAMP激活PKA3．PKA的作用（1）對代謝的調節(jié)作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調節(jié)功能。胰高血糖素

和腎上腺素

對糖原合成與分解的

調節(jié)胰高血糖素、腎上腺素腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶+cAMPATP蛋白激酶蛋白激酶+糖原合酶糖原合酶-P+磷酸化酶b激酶磷酸化酶b激酶+磷酸化酶b磷酸化酶a+磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶抑制劑-P磷蛋白磷酸酶抑制劑+A激酶（活性）-抑制糖原合成促進糖原分解受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應答元件結合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。（2）對基因表達的調節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi轉錄活化域DNA結合域細胞膜核膜ＣＣ結構基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質1.Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑(Ca2+-phospholipiddependentproteinkinase)2.Ca2+-鈣調蛋白依賴性途徑(Ca2+/Calmodulindependentproteinkinase)（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑

由三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)為第二信使的雙信號傳遞途徑。尚有

Ca2+參與。通過該途徑作用的激素：促甲狀腺激素釋放激素；去甲腎上腺素；抗利尿激素；血管緊張肽等。1．Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內質網酶或功能蛋白磷酸化生物學效應1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子，受體，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)二脂酰甘油

(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)IP3

和DAG的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３βγ+磷脂酶CG蛋白變構和磷脂酶C的激活作用-GTPαHβγα-GDPG蛋白IP3PIP2Ca2+Ca2+DAGR

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使胞漿內Ca2+濃度升高IP3的調節(jié)功能：

IP3通過控制Ca2+濃度，即通過IP3-Ca2+途徑來調節(jié)代謝過程。DAG的調節(jié)功能：

DAG通過調控蛋白激酶C(PKC)的活性，即DG-PKC途徑來調節(jié)代謝過程。蛋白激酶C（ProteinkinaseC）

一種不依賴于cAMP的蛋白激酶，但需要DAG、Ca2+和磷脂酰絲氨酸(PS)才具有活性。

對代謝的調節(jié)作用

活化的PKC通過對靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化，而改變功能蛋白的活性和性質，影響細胞內信息的傳遞，而啟動一系列生理、生化反應。(2)PKC的生理功能靶蛋白包括：質膜受體、膜蛋白和多種酶

對基因表達的調節(jié)作用

PKC能使立早期基因的反式作用因子磷酸化，加速立早期基因的表達。立早期基因表達的蛋白質（又稱第三信使）受磷酸化修飾后，活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化。PKC對基因的早期活化和晚期活化目錄2.Ca2+－鈣調蛋白依賴性途徑鈣調蛋白(calmodulin,CaM)

分子中含有四個結構域，每個都可結合一個Ca2+。CaM構象發(fā)生變化，由無活性變?yōu)橛谢钚裕瑢Π忻傅挠H和力可提高數(shù)萬倍組成：受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調蛋白、CaM激酶鈣調蛋白（Calmodulin）的結構鈣調蛋白（CaM）作用機理受Ca/CaM調節(jié)的酶

腺苷酸環(huán)化酶

肌球蛋白輕鏈激酶

磷酸化酶激酶

環(huán)核苷酸二酯酶

Ca2+,Mg2+-ATP酶（三）cGMP-蛋白激酶G途徑胞外信息分子，受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成GC以可溶性(二聚體)或膜結合(單體)形式存在?？扇苄訥C：腦、肺、肝與腎膜結合型GC：心血管組織細胞、小腸、精子、視網膜桿狀細胞心鈉素可活化膜結合GC,使細胞內cGMP濃度升高

NO,硝普鹽、硝酸甘油、亞