`斑塊故事到指南 -1

從斑塊到指南

—看高危患者的積極他汀治療“斑塊”是動(dòng)脈粥樣硬化的重要表現(xiàn)FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.Ambrose1988Nobuyoshi1991Giroud199214%18%68%0>70%5070%<50%MI前狹窄程度102030405060708090100Little198880%以上MI發(fā)生在不嚴(yán)重狹窄MI患者數(shù)(n)MI患者數(shù)(n)匯總86%狹窄<70%不穩(wěn)定心絞痛心肌梗死猝死穩(wěn)定性(勞力性)心絞痛不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程N(yùn)issenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄斑塊破裂引起急性嚴(yán)重事件錄像：

動(dòng)脈粥樣硬化的生物學(xué)過程LDL進(jìn)入內(nèi)皮下粥樣斑塊的形成穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）脂質(zhì)核心血管內(nèi)腔纖維帽激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+)正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞不穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+)正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞脂質(zhì)核心血管內(nèi)腔纖維帽斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件LDL-C是冠心病的首要危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈粥樣硬化的病因危險(xiǎn)因素越多患者，LDL-C越易造成動(dòng)脈粥樣硬化大量循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)：降低LDL-C能顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)NCEPATPIII指南：降膽固醇治療的首要目標(biāo)是降LDL-C危險(xiǎn)越高患者，LDL-C目標(biāo)值應(yīng)越低首選他汀類藥物，因?yàn)樗∈墙档蚅DL-C最有效的藥物，是針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的病因治療GrundySM.Circulation.2004;110:227-239積極他汀治療，鎖定高危人群危險(xiǎn)分層目標(biāo)值目標(biāo)幅度臨床常見患者極高?？蛇x<70mg/dL要求<80mg/dL>40%

ACS糖尿病+心血管病卒中+糖尿病高危<100mg/dL30-40%冠心病糖尿病卒中高血壓+3個(gè)危險(xiǎn)因素注：黃色為2006年中國(guó)指南與ATPIII補(bǔ)充報(bào)告的不同處GrundySM.Circulation.2004;110:227-239第九屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病年會(huì)(2006，廈門）冠心病患者按指南治療達(dá)標(biāo)，顯著降低死亡率和心血管事件！GREek

Atorvastatinand

Coronaryheartdisease

Evaluation:TheGREACEStudy在高膽固醇血癥患者,比較達(dá)標(biāo)治療(立普妥?治療以達(dá)到NCEP的目標(biāo))和

“常規(guī)”治療在冠心病二級(jí)預(yù)防中的作用ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.概述希臘高膽固醇血癥和冠心病的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng),缺乏全國(guó)性的有效治療脂質(zhì)異常血癥患者的指南GREACE研究目的是比較冠心病二級(jí)預(yù)防的兩種治療方案：達(dá)標(biāo)治療（積極降脂達(dá)到NCEP目標(biāo),n=800）和常規(guī)治療(n=800)對(duì)預(yù)防再發(fā)冠脈事件的效果GREACE研究選用立普妥?是因?yàn)樽C據(jù)表明該藥是降低TC和LDL-C最有效的藥物，且最有利于患者達(dá)到并保持LDL-C的治療目標(biāo)該研究在希臘獨(dú)立完成,不受任何制藥公司資助ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.開始入選

1998年1月停止入選1999年11月研究結(jié)束

2001年12月平均隨訪時(shí)間,3年達(dá)標(biāo)治療(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目標(biāo):LDL-C<100mg/dL常規(guī)治療(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.有冠心病的高膽固醇血癥患者(n=1600)(經(jīng)過6周低脂飲食LDL-C>100mg/dL

[>2.59mmol/L])研究設(shè)計(jì)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228. *****?與基線相比的平均變化%P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.0028P<0.0001P<0.0001立普妥?24mg/日,降低LDL-C46%GREACE：立普妥?平均24mg/天

能夠使絕大多數(shù)患者LDL-C達(dá)標(biāo)LDL-C達(dá)標(biāo)率(%)立普妥組(24mg)常規(guī)治療組95%3%達(dá)標(biāo)：LDL-C<100mg/dLAthyrosVG,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2002;18:220-228LDL-C降低46％平均降至97mg/dLLDL-C降低5％平均降至169mg/dLΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中立普妥?降低冠心病患者死亡率和各主要心血管事件50%左右堅(jiān)持長(zhǎng)期積極降脂治療，(立普妥?平均劑量為24mg/日）有助于冠心病患者達(dá)到NCEP治療目標(biāo)（95%達(dá)標(biāo)），并顯著降低心血管病殘率、冠脈死亡率、中風(fēng)和總死亡的危險(xiǎn)（43~59%）中國(guó)冠心病患者二級(jí)預(yù)防，LDL-C治療達(dá)標(biāo)率僅為1/6。提示應(yīng)對(duì)冠心病患者進(jìn)行積極降脂達(dá)標(biāo)治療ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.高膽固醇血癥臨床控制狀況多中心協(xié)作研究。中華心血管病雜志2002年2月;30(2):109-114研究結(jié)果和意義冠心病患者降脂達(dá)標(biāo)治療是關(guān)鍵！冠心病患者他汀治療，只有當(dāng)LDL－C達(dá)到指南所要求的目標(biāo)值和降幅，才能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，從而減少患者心血管事件！現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)他汀通過大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊立普妥?治療立普妥?治療穩(wěn)定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細(xì)胞形成逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：降低LDL-C立普妥?：穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊，

顯著降低心血管事件和死亡ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431REVERSAL試驗(yàn)設(shè)計(jì)立普妥?

80mg入選患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個(gè)月IVUS主要終點(diǎn):通過IVUS測(cè)定的斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL：和普伐他汀比，

立普妥?阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥?80mg*與基線相比有顯著進(jìn)展P=0.001#與基線相比無(wú)顯著差異P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024LDL-C降低與斑塊體積改變的關(guān)系%LDL-C百分比改變20151050-5-10-15斑塊體積改變,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020兩治療組(n=502)如不計(jì)使用何種藥物，要阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，需要將LDL-C降低至少50％虛線顯示均值的95%置信區(qū)間的上下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-108020斑塊體積變化,mm3151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)立普妥?組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治療患者LDL-C降低>50%斑塊仍在進(jìn)展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥?組斑塊進(jìn)展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限阻斷斑塊進(jìn)展，立普妥?只需LDL-C降低45％，普伐他汀需要降低60％LDL-C變化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080ESTABLISH：立普妥?20mg/日

6個(gè)月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001立普妥?20mg常規(guī)治療組斑塊體積變化百分比(%)n=24n=24與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P<0.0001與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0276ESTABLISH：

6個(gè)月后，對(duì)照組斑塊仍在進(jìn)展基線斑塊面積7.6mm26個(gè)月后斑塊面積9.0mm2管腔面積6.2mm2血管截面13.9mm2管腔面積3.9mm2血管截面12.8mm2斑塊面積7.6mm2斑塊面積9.0mm2ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068基線時(shí)斑塊面積8.6mm2立普妥?治療后斑塊面積6.4mm2管腔面積10.0mm2血管截面18.6mm2管腔面積10.5mm2血管截面16.9mm2斑塊面積8.6mm2斑塊面積6.4mm2ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068ESTABLISH:立普妥?20mg/日6個(gè)月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊選擇足夠劑量是達(dá)標(biāo)的保證藥物劑量，mg/日LDL降低，％立普妥?10?

39洛伐他汀40?

31普伐他汀40?

34辛伐他汀20－40?

35－41氟伐他汀8035*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于各產(chǎn)品美國(guó)FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6％。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39現(xiàn)有他汀LDL-C降低30－40％所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）*立普妥?20mg降低LDL-C>40%

每日劑量(mg)他汀10204080立普妥?

37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%

45%普伐他汀20%24%29%33%辛伐他汀27%32%37%

42%BMJ2003:326;1-7在164項(xiàng)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對(duì)比，治療組24,000人安慰劑組14,000人不同劑量他汀LDL-C降低幅度臨床實(shí)踐中，

立普妥?嚴(yán)重不良事件更少見020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥?嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方140Circulation.2005;111:3051-3057嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?003-2004年他汀安全性報(bào)告：美國(guó)FDA收到的臨床常用他汀不良事件報(bào)告分析顯示：臨床實(shí)踐中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見不同他汀，不盡相同HOOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3辛伐他汀普伐他汀OH3CH3CH3COOH3CH3COFOHOHNa+CO氟伐他汀NCH3CH3Masonetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):11F.因?yàn)楣餐乃幮Щ鶊F(tuán)（二羥基庚酸基團(tuán)，抑制HMG-CoA還原酶），都叫他汀但不同他汀，與藥效基團(tuán)相連的取