骨代謝疾病的研究進(jìn)展

關(guān)于骨代謝疾病的研究進(jìn)展第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日甲狀腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日甲狀腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日下丘腦-垂體-靶腺軸機(jī)制下丘腦分泌促激素釋放激素作于垂體前葉（腺垂體），促進(jìn)腺垂體分泌TSH、FSH、ACTH等促激素，促激素又通過作用于各自的靶內(nèi)分沁腺如甲狀腺、卵巢、腎上腺皮質(zhì)，分別調(diào)節(jié)甲狀腺素、雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素的合成與分泌，這些靶腺分泌的激素進(jìn)一步作用于成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞，從而對(duì)骨重建過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨代謝調(diào)控的垂體-骨軸機(jī)制垂體激素包括TSH、FSH、ACTH和催產(chǎn)素等，相繼被發(fā)現(xiàn)對(duì)骨代謝具有直接作。這一發(fā)現(xiàn)打破了垂體激素是通過作用于靶內(nèi)分泌腺間接對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)觀念，從而提出了骨代謝調(diào)控的垂體-骨軸新概念。Zaidi骨研究組做出了貢獻(xiàn)。1LowTSHtriggersboneloss:factorfiction?(（2006年，Thyroid)2ProresorptiveactionsofFSHandboneloss.(2007,AnnNYAcadSci)第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日矛盾早前認(rèn)為甲狀腺激素水平升高引起甲狀腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松的主要原因？1甲狀腺激素受體敲除的小鼠僅表現(xiàn)為生長板和骨形態(tài)異常，骨重建功能并沒有受到影響。2骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)度，骨密度以及骨重建標(biāo)志物與血清中TSH水平高度相關(guān)，但與甲狀腺激素水平不相關(guān)。第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日結(jié)論

TSH對(duì)骨重建過程中的骨形成和骨吸收都起負(fù)調(diào)控作用。第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日TSH與甲狀腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥TSHR骨密度補(bǔ)充T骨密度TRAP染色破骨細(xì)胞CFU-FALP染色CFU-OBVon-Kossa染色rhTSH-/-顯著下降+未改變++++++抑制OC-/+下降++++++下調(diào)OB+/++++CFU=colonyformingunit第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日FSH與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后雌激素水平降低被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要原因。第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日兩種雌激素受體敲除小鼠僅表現(xiàn)為輕微的骨量減少，僅敲除一種受體骨量正常。去除卵巢的大鼠進(jìn)一步切除垂體后，則對(duì)由于卵巢切除引起的骨丟失響應(yīng)遲鈍。婦女圍絕經(jīng)期已發(fā)生顯著骨丟失，F(xiàn)SH水平在該期已升高，而雌激素水平還未降低。FSH而非雌激素含量與絕經(jīng)后婦女的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平相關(guān)。雌激素治療過程中，血清FSH水平的降低與骨量增加緊密相關(guān)。矛盾第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日2006年，Sun等用FSH受體敲除的小鼠模型研究了FSH對(duì)骨骼的作用FSH水平的升高才是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的真正原因。FSH是直接作用于破骨細(xì)胞上Gi2a耦合的FSHR，激活MEK/Erk,NF-kB和Akt信號(hào)通路，從而刺激破骨細(xì)胞的形成和功能。第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日催產(chǎn)素與妊娠哺乳期骨代謝催產(chǎn)素是一種重要的垂體后葉激素，它的經(jīng)典生理功能是通過外周作用促進(jìn)分娩期的子宮收縮與哺乳期的排乳。研究表明，人的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面均在催產(chǎn)素受體，通過受體催產(chǎn)素直接調(diào)節(jié)骨代謝。Zaidi小組發(fā)現(xiàn)妊娠后期孕婦體內(nèi)催產(chǎn)素水平的升高參與調(diào)節(jié)母體的骨重建。第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日促腎上腺皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素引起的骨壞死大量使用糖皮質(zhì)激素后會(huì)產(chǎn)生很多并發(fā)癥，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、骨壞死等。骨細(xì)胞凋亡以及成骨細(xì)胞的骨形成能力減弱被認(rèn)為是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨丟失的主要原因。骨壞死的原因包括成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡、脂肪代謝紊亂發(fā)生脂肪栓塞、骨質(zhì)疏松骨小塌陷引起局部缺血等第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日現(xiàn)象ACTH腺瘤患者雖然糖皮質(zhì)激素過量分泌，但股骨頭壞死并不多。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)醇增多癥的患者ACTH分泌受抑制，與垂體高ACTH水平引起的繼發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥的患者相比，骨丟失更嚴(yán)重。第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日ACTH能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的成熟與存活，并刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成來維持骨重建壞境中良好的血管網(wǎng)絡(luò)，起到預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起骨壞死作。第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日軟骨發(fā)育不全綜合癥第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日診斷干骺端發(fā)育異常李森航，男，2011年5月出生，身高97cm，第一胎，37+W，剖宮產(chǎn)，BW3.6KG，生后良好。16個(gè)月會(huì)走，學(xué)走路時(shí)發(fā)現(xiàn)“O”型腿，多方就診。曾用過維生素D3，每次30IU，羅蓋全一天一粒，半年。智力，運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常父159CM，母165CM查體面容正常，牙（-），肋外翻，“O”型腿X線顯示干骨雙膝雙髖內(nèi)翻，雙股骨及脛骨內(nèi)側(cè)骨質(zhì)質(zhì)增厚，片內(nèi)長骨干骺端增寬，臨時(shí)鈣化帶略致密。片內(nèi)諸骨骺略顯大。第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日軟骨發(fā)育不全綜合癥定義發(fā)病的分子機(jī)制分型是屬于骨-軟骨發(fā)育不全綜合征。包括軟骨不發(fā)育癥、軟骨發(fā)育低下病、致死性軟骨發(fā)育不良癥和顱縫早閉等類型。這些疾病均是因FGFR基因突變所致的一組代謝性骨病，也稱為FGF過敏性綜合征。膠原蛋白病成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）及受體（FGFR）病軟骨寡聚體基質(zhì)蛋白病甲狀旁腺受體病硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體病類固醇病轉(zhuǎn)錄因子病胱氨酸蛋白酶突變組織蛋白酶K突變第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日CHD的臨床表現(xiàn)軟骨發(fā)育不全矮小骨結(jié)構(gòu)和骨礦化的各種異常第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日FGF與骨代謝FGF是上皮細(xì)胞、神經(jīng)外胚層和間充質(zhì)來源的細(xì)胞分化和功能調(diào)節(jié)的主要生長因子。FGF家族由至少23種結(jié)構(gòu)與功能不同的類似物組成。（FGF1，。。，F(xiàn)GF23，F(xiàn)GFR1至FGFR4）在骨的發(fā)育過程中，F(xiàn)GF通過其受體在骨的發(fā)育構(gòu)朔和重建中根據(jù)不同時(shí)期發(fā)揮著有序的調(diào)節(jié)作用。由于FGF主要與軟骨細(xì)胞的發(fā)育和軟骨內(nèi)成骨有關(guān)，因而FGFR基因的突變主要引起軟骨發(fā)育不良癥和先天性骨畸形綜合征。第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日FGF/FGFR對(duì)骨的作用一覽表第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日臨床表型和分類軟骨不發(fā)育癥此型最常見，為雜合子FGFR3基因穿膜區(qū)的點(diǎn)突變所致。軟骨發(fā)育低下病此型屬常染色體顯性遺傳，主要是FGFR3基因的第1620號(hào)核苷酸C被A替代，導(dǎo)致受體蛋白突變?；颊呱眢w矮小，其父母可分別表現(xiàn)為軟骨不發(fā)育癥和軟骨發(fā)育低下癥，頭顱和面部相稱，但椎體后緣仍有扇形凹陷。軀干大致正常，手臂短、頂恥距大于恥跟距。腰椎前突多見，部分病人伴膝內(nèi)翻或肘外展受限。致死性軟骨發(fā)育不良癥“三葉草”樣頭顱，前額突出，四肢短小，多數(shù)出生后夭折，存活者少。顱縫早閉第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日軟骨發(fā)育不全綜合癥實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查診斷與鑒別診斷CHD屬于體質(zhì)性骨病的范疇，一般無骨代謝的生化異常發(fā)生，血鈣、血磷、血ALP及其他骨代謝生化標(biāo)志物均正常。X線檢查FGFR3基因突變檢查臨床診斷主要依賴骨和軟骨的X線發(fā)現(xiàn)。分子的病因診斷和鑒別則十分困