化學(xué)制藥中試放大設(shè)計(jì)

化學(xué)制藥實(shí)訓(xùn)中試放大設(shè)計(jì)常壓蒸餾水汽蒸餾減壓蒸餾萃取抽濾離心機(jī)壓濾機(jī)雙錐干燥化學(xué)制藥實(shí)訓(xùn)報(bào)告模版

舒巴坦匹酯----合成工序工藝設(shè)計(jì)一、概述 舒巴坦匹酯是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦的一種口服前體藥物。用于治療產(chǎn)酶耐藥菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染、口腔感染等，如腦膜炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、腹膜炎、骨髓炎、傷寒和副傷寒等感染性疾病。二．小試工藝 （一）舒巴坦匹酯的制備 舒巴坦納(含量89.6％，573.5g，2mol)和DMF(2L)加至干燥的5L三頸瓶中。攪拌下加入溴化十六烷基三甲銨(40.0g，0.014mol)和碘化鈉(40.0g，0.026mol)。20～25℃滴加特戊酸氯甲酯(含量99.38％，334.4g，2.2mol)，滴畢加熱至(28±2)℃反應(yīng)22h[18h后每隔1h用TLC檢測(cè)反應(yīng)]。反應(yīng)畢攪拌下將反應(yīng)物慢慢倒入冰水(6L)中，析晶30min。抽濾，濾餅依次用冷水(600ml×3)和冷無(wú)水乙醇(400ml×2)洗滌。抽干，40℃減壓干燥3h，得白色粉末狀固體1(645.8g，93.1％)。 （二）精制

1粗品(645.8g)于攪拌下分批加至60℃的無(wú)水乙醇（3.2L）中。全部溶解后水浴冷卻至室溫，析出針狀晶體。再用冰鹽浴冷卻至0℃，保溫1h。抽濾，濾餅用少量冷無(wú)水乙醇洗滌2次，抽干后于45℃減壓干燥3h，得1成品(552.4g)，精制率85%，重結(jié)晶母液可套用。mp102.8～104.8℃(文獻(xiàn)[7]：102.0～106.0℃)。含量66.4％[以舒巴坦無(wú)水物計(jì)，HPLC法）小試裝置三、產(chǎn)品、原料的理化性質(zhì)產(chǎn)品：舒巴坦匹酯，白色至微黃色結(jié)晶性粉末。無(wú)臭，無(wú)味。不溶于水；易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮；微溶于正己烷。分子式：C14H21NO7S分子量：347.38

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

原料：（1）舒巴坦鈉，為白色或類白色結(jié)晶性粉末；微有特臭，味微苦。相對(duì)密度195(25℃)在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或醋酸乙酯中幾乎不溶。（2）DMF，相對(duì)密度0.9445(25℃)。沸點(diǎn)152.8℃。無(wú)色、淡的胺味的液體，溶劑（3）溴化十六烷基三甲銨，相對(duì)密度2.194(25℃)呈白色或淺黃色結(jié)晶體至粉末狀，易溶于異丙醇，可溶于水，相轉(zhuǎn)移催化劑。（4）碘化鈉：相對(duì)密度：3.667(25℃)，無(wú)色立方晶體或白色結(jié)晶性粉末。無(wú)臭、味咸苦。易溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、甘油、液氨和液體二氧化硫。水溶液呈微堿性。催化輔助劑。（5）特戊酸氯甲酯：密度：1.045；沸點(diǎn)：70-72°C(50torr)；閃點(diǎn)：40°C，無(wú)色透明液體，有刺激性氣味。（6）無(wú)水乙醇：無(wú)色透明，具有特殊香味的液體。沸點(diǎn)（101.3kPa)：78.32℃.密度：0.7893閃點(diǎn)：16℃（開口），14℃（閉口）4.工藝流程簡(jiǎn)圖舒巴坦鈉DMF攪拌加熱反應(yīng)析晶抽濾洗滌干燥舒巴坦匹酯粗品碘化鈉溴化十六烷基三甲胺特戊酸氯甲酯冰水無(wú)水乙醇冷水舒巴坦匹酯粗品無(wú)水乙醇冷卻加熱析晶抽濾洗滌干燥無(wú)水乙醇舒巴坦匹酯成品五、物料衡算1.衡算依據(jù) 根據(jù)年產(chǎn)10噸的舒巴坦匹酯工藝要求，按一年250個(gè)工作日算（扣設(shè)備檢修時(shí)間）；其生產(chǎn)方式為間歇生產(chǎn)。則 日生產(chǎn)=40kg/天 已知全過(guò)程的總收率為93﹪×85%=79%，根據(jù)已定的生產(chǎn)能力，算投料量。 粗舒巴坦匹酯：40/0.79=51kg 以舒巴坦鈉為基準(zhǔn)物， 則原料舒巴坦鈉每天消耗=51×=38kg2物料總算舒巴坦匹酯的制備舒巴坦鈉

DMF

溴化十六烷基三甲銨

碘化鈉分子量:255.2373.10364.446149.89實(shí)際投料比:110.0070.01338X1X2X3特戊酸氯甲酯粗舒巴坦匹酯

冰水無(wú)水乙醇分子量:150.60347.381846實(shí)際投料比:1.1131.6X4X5X6X73.物料衡算表工段物料名稱實(shí)際投入量投料比合計(jì)/kg質(zhì)量/kg體積/L理論實(shí)際合成舒巴坦鈉383811投入190.622DMF125.165125.1651溴化十六烷基三甲銨2.652.650.007碘化鈉2.652.650.013特戊酸氯甲酯22.15722.1571.1舒巴坦匹酯（粗）42.7942.791產(chǎn)出190.622DMF125.165125.165碘化鈉2.652.65溴化十六烷基三甲銨2.652.65雜質(zhì)17.36717.367提取反應(yīng)液190.622190.622投入588.182冰水397.56397.56粗品42.7942.79產(chǎn)出588.182廢水545.392545.392精制粗品42.7942.79投入210.163無(wú)水乙醇167.373167.373精品36.60236.602產(chǎn)出210.163母液173.561173.561注：洗滌用冷無(wú)水乙醇249.99249.99六、主要設(shè)備的選擇本設(shè)計(jì)主要設(shè)備有：反應(yīng)釜（結(jié)晶釜）、換熱器、離心機(jī)、干燥器。1反應(yīng)釜的選擇由于反應(yīng)物料大部分是液體，物料腐蝕性小，反應(yīng)過(guò)程中需攪拌、加熱、冷卻，故選帶夾套的搪瓷攪拌罐式反應(yīng)釜。2換熱器的選擇采用固定管板式換熱器。在舒巴坦匹酯生產(chǎn)中，需要將乙醇液體從60℃上升到35℃，冷卻介質(zhì)采用25℃循環(huán)水。從兩流體的溫度來(lái)看，估計(jì)換熱器的管壁溫度和殼體溫度之差不會(huì)很大，因此初步確定選用固定管板式換熱器。3離心機(jī)的選擇 采用三足式不銹鋼過(guò)濾離心機(jī)。4干燥器的選擇本產(chǎn)品不耐高溫，且易氧化，采用不銹鋼真空雙錐干燥器。5主要設(shè)備的選型與計(jì)算根據(jù)舒巴坦匹酯的小試合成操作，設(shè)計(jì)中試合成路線，根據(jù)工藝流程圖和物料衡算表進(jìn)行設(shè)備選型。(1)反應(yīng)釜選型A反應(yīng)釜R101投料量:38+125.165+2.65+2.65+22.157=190.622L，該步驟操作時(shí)間大約為24個(gè)小時(shí)。依據(jù)《化工設(shè)計(jì)概論》P45的計(jì)算公式可得：

反應(yīng)釜R101Va=

=

=0.242m3反應(yīng)器的實(shí)際體積是242L,因此可選用300L的釜。結(jié)晶釜R102投料量:190.622+397.56=588.182L,該步驟操作時(shí)間大約為5.5個(gè)小時(shí)。依據(jù)《化工設(shè)計(jì)概論》第45頁(yè)的計(jì)算公式可得：Va===0.747m3反應(yīng)器的實(shí)際體積是747L,因此可選用1000L的釜。結(jié)晶釜R103投料量:42.79+167.373=210.163L,該步驟操作時(shí)間大約為9個(gè)小時(shí)。依據(jù)《化工設(shè)計(jì)概論》第45頁(yè)的計(jì)算公式可得：=反應(yīng)器的實(shí)際體積是267L,因此可選用300L的釜。Va==0.267m3七、設(shè)計(jì)圖紙工藝流程圖主要的設(shè)備有原料貯罐、泵、計(jì)量槽、反應(yīng)釜、結(jié)晶釜、干燥器、過(guò)濾離心機(jī)等，主要流程是原料從儲(chǔ)料罐由泵打到計(jì)量槽后加入反應(yīng)釜通過(guò)攪拌反應(yīng)后，放液到結(jié)晶釜進(jìn)行結(jié)晶，由雙椎干燥機(jī)干燥后再到結(jié)晶釜，加料后，通冷凍鹽水?dāng)嚢枥鋮s結(jié)晶，通過(guò)離心機(jī)分離濾餅和母液，再通過(guò)冷凍結(jié)晶后，離心過(guò)濾，最后把濾餅放入干燥器進(jìn)行干燥；具體見設(shè)備一覽表和設(shè)計(jì)圖紙（附后）。主要設(shè)備一覽表名稱編號(hào)規(guī)格數(shù)量材質(zhì)崗位DMF貯罐V101V=200L1不銹鋼合成、后處理乙醇貯罐V102V=500L1回收貯罐V103V=500L1緩沖罐V1043不銹鋼合成、后處理母液貯罐V105V=200L2不銹鋼后處理分配器V1073不銹鋼合成、后處理反應(yīng)釜R101V=300L1搪瓷合成結(jié)晶釜R102V=1000L1不銹鋼合成R103V=300L1不銹鋼后處理離心機(jī)M1011不銹鋼合成M1021不銹鋼后處理?yè)Q熱器E1013不銹鋼合成、后處理干燥器E1022不銹鋼合成、后處理參考文獻(xiàn)[1]羅湘冀.舒巴坦匹