常見(jiàn)病診療規(guī)范經(jīng)驗(yàn)總結(jié)-中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)2023年版

中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)2023年版腦炎是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。其病理改變以大腦灰質(zhì)與神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)和血管。自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）腦炎被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一系列抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白（neuronalcell-surfaceorsynapticprotein）的自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%，以抗NMDAR腦炎最常見(jiàn)，約占AE病例的54%~80%，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）抗體相關(guān)腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）抗體相關(guān)腦炎等。國(guó)內(nèi)于2010年報(bào)道了首例抗NMDAR腦炎病例，其后陸續(xù)報(bào)道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α

-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體相關(guān)莫旺綜合征（Morvansyndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病等的個(gè)案和病例組。這一大類新型AE，與經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎有明顯不同，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，主要通過(guò)體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果良好（表1）。表1

自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體分類對(duì)應(yīng)抗原抗原位置發(fā)病年齡（歲）好發(fā)性別腦炎綜合征腫瘤比例腫瘤類型抗細(xì)胞表面抗原抗體NMDAR神經(jīng)元胞膜1~85女性比例高抗NMDAR腦炎12~45歲女性40%卵巢畸胎瘤LGI1神經(jīng)元胞膜15~96男性>60%邊緣性腦炎5%~10%胸腺瘤GABABR神經(jīng)元胞膜20~80男性多見(jiàn)邊緣性腦炎50%小細(xì)胞肺癌CASPR2神經(jīng)元胞膜25~70男性>70%莫旺綜合征、邊緣性腦炎<10%胸腺瘤IgLON5神經(jīng)元胞膜40~80男女比例接近腦病伴睡眠障礙<10%-AMPAR神經(jīng)元胞膜35~85女性>70%邊緣性腦炎60%小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤DPPX神經(jīng)元胞膜45~75男性>60%腦炎多伴腹瀉<10%B細(xì)胞淋巴瘤GABAAR神經(jīng)元胞膜1~75男女比例接近腦炎25%胸腺瘤mGluR5神經(jīng)元胞膜20~30男女比例接近腦炎60%霍奇金淋巴瘤突觸蛋白-3α神經(jīng)元胞膜40~50女性多見(jiàn)腦炎--D2R神經(jīng)元胞膜0.5~17男女比例接近基底節(jié)腦炎0-GlyR神經(jīng)元胞膜40~60男女比例接近PERM20%胸腺瘤抗細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體GAD神經(jīng)元胞質(zhì)10~85女性>70%邊緣性腦炎<10%胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌兩性蛋白神經(jīng)元胞質(zhì)60~70女性比例略高邊緣性腦炎>80%小細(xì)胞肺癌、乳腺癌抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體AK5神經(jīng)元胞質(zhì)60~70男性多見(jiàn)邊緣性腦炎<10%-Hu（ANNA-1）神經(jīng)元胞核60~70女性比例略高邊緣性腦炎>80%小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤CV2/CRMP5少突細(xì)胞胞質(zhì)40~70男女比例接近邊緣性腦炎>80%小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤Ma2神經(jīng)元核仁男30~40女60~70男性>70%邊緣性腦炎、間腦炎>80%精原細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌KLHL11神經(jīng)元胞核40~50100%為男性菱腦炎>80%精原細(xì)胞瘤注：部分抗體也與其他神經(jīng)綜合征相關(guān)，如僵人綜合征、亞急性小腦變性與感覺(jué)神經(jīng)元神經(jīng)病等；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；LGI1：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1；GABABR：γ-氨基丁酸B型受體；CASPR2：接觸蛋白相關(guān)蛋白2；IgLON5：IgLON家族蛋白5；AMPAR：α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體；DPPX：二肽基肽酶樣蛋白；GABAAR：γ-氨基丁酸A型受體；mGluR：代謝型谷氨酸受體；D2R：多巴胺2型受體；GlyR：甘氨酸受體；GAD：谷氨酸脫羧酶；AK5：腺苷酸激酶5；ANNA-1：1型抗神經(jīng)元核抗體；CV2/CRMP5：塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5；KLHL：Kelch樣蛋白；PERM：伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎；-：無(wú)數(shù)據(jù)可參考一、臨床表現(xiàn)與臨床分類（一）臨床表現(xiàn)1.前驅(qū)癥狀與前驅(qū)事件：抗NMDAR腦炎常見(jiàn)發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀。抗NMDAR腦炎偶爾可以發(fā)生于單純皰疹病毒（HSV-1）腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）病毒感染之后。2.主要癥狀：包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。抗NMDAR腦炎的癥狀最為多樣。一些AE患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進(jìn)展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運(yùn)動(dòng)在抗NMDAR腦炎中比較常見(jiàn)，可以非常劇烈，包括口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體震顫、舞蹈樣動(dòng)作，甚至角弓反張?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者也可見(jiàn)肢體震顫和不自主運(yùn)動(dòng)。自主神經(jīng)功能障礙包括：竇性心動(dòng)過(guò)速、泌涎增多、竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過(guò)低和中樞性低通氣等，在抗NMDAR腦炎中相對(duì)多見(jiàn)。3.其他癥狀：（1）睡眠障礙：AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapideyemovement，REM）睡眠行為異常、日間過(guò)度睡眠、嗜睡、睡眠覺(jué)醒周期紊亂，在抗NMDAR腦炎、抗LGI1抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病中較常見(jiàn)。（2）CNS局灶性損害：相對(duì)少見(jiàn)，抗NMDAR腦炎可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現(xiàn)為肢體癱瘓、復(fù)視，可以出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)。（3）周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累：神經(jīng)性肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)見(jiàn)于抗CASPR2抗體相關(guān)莫旺綜合征?？笹ABABR抗體相關(guān)邊緣性腦炎可以合并肌無(wú)力綜合征?？苟幕拿笜拥鞍祝╠ipeptidyl-peptidase-likeprotein，DPPX）抗體相關(guān)腦炎常伴有腹瀉。（二）臨床分類根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，AE可分為以下3種主要類型：1.抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與經(jīng)典的邊緣性腦炎有所不同。2.邊緣性腦炎；以精神行為異常、癲癇發(fā)作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累?？构劝彼崦擊让福╣lutamicaciddecarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎符合邊緣性腦炎的特點(diǎn)。3.其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等，這些AE綜合征或者同時(shí)累及中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，或者表現(xiàn)為特征性的臨床綜合征。二、一般診斷流程與診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）AE的診斷流程AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等結(jié)果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關(guān)的抗體檢測(cè)予以診斷。AE診斷的一般程序見(jiàn)表2。表2

自身免疫性腦炎的診斷評(píng)估程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、旅居史、動(dòng)物接觸史基礎(chǔ)疾病、腫瘤病史、手術(shù)史、疫苗接種史、免疫狀態(tài)現(xiàn)病史：起病時(shí)間、病程時(shí)相特點(diǎn)、主要癥狀與伴隨癥狀、系統(tǒng)性癥狀體征1.神經(jīng)科體征：高級(jí)神經(jīng)功能，腦干、小腦、錐體外系和腦膜刺激征等局灶性體征2.一般內(nèi)科體征3.臨床評(píng)分：改良Rankin量表評(píng)分、格拉斯哥昏迷量表評(píng)分血液檢查血常規(guī)、生化、紅細(xì)胞沉降率、甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、自身抗體譜、ANCA抗體、淋巴細(xì)胞免疫分型、細(xì)胞因子等X線與超聲胸片和（或）胸部CT、盆腔CT和（或）超聲、睪丸超聲腦電圖腦電圖，必要時(shí)V-PSG神經(jīng)影像學(xué)頭顱MRI（平掃與增強(qiáng)）PET頭與全身PET（必要時(shí)）。其中全身PET可協(xié)助發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎相關(guān)特定類型腫瘤腦脊液檢查壓力、細(xì)胞計(jì)數(shù)與細(xì)胞學(xué)、生化、特異性寡克隆區(qū)帶；合理的病原體檢測(cè)抗神經(jīng)細(xì)胞抗體建議腦脊液與血清同時(shí)檢測(cè)注：ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；CT：電子計(jì)算機(jī)體層掃描；V-PSG：視頻多導(dǎo)睡眠圖；MRI：磁共振成像；PET：正電子發(fā)射體層攝影（二）AE診斷標(biāo)準(zhǔn)1.診斷條件：包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因4個(gè)方面。A.臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起?。?lt;3個(gè)月），具備以下1個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。a.邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個(gè)癥狀中的1個(gè)或者多個(gè)。b.腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。c.基底節(jié)和（或）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。d.精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)疾病。B.輔助檢查：具有以下1個(gè)或者多個(gè)的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。a.腦脊液異常：腦脊液白細(xì)胞增多（>5×106/L），或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，或者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。b.神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）邊緣系統(tǒng)T2或者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者正電子發(fā)射體層攝影（positronemissiontomography，PET）邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝。圖1展示了AE患者的典型神經(jīng)影像表現(xiàn)。腦電圖異常，表現(xiàn)為局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。而成年抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)異常δ刷狀波（extremedeltabrush）常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良預(yù)后（圖2）。c.與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如：邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤。C.確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)細(xì)胞抗體陽(yáng)性。其中，抗神經(jīng)元表面抗原抗體和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體（如GAD抗體）檢測(cè)主要采用間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。根據(jù)抗原底物分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cellbasedassay，CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（tissuebasedassay，TBA）2種。CBA采用表達(dá)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，TBA采用動(dòng)物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應(yīng)盡量對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10?？股窠?jīng)細(xì)胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤抗體）和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體[如兩性蛋白（amphiphysin）抗體]檢測(cè)主要采用免疫印跡方法。但其帶來(lái)的假陽(yáng)性或假陰性問(wèn)題不容忽視。因此必要時(shí)需結(jié)合臨床并通過(guò)TBA或CBA予以驗(yàn)證（圖3）。D.合理排除其他病因（參考共識(shí)的鑒別診斷部分）?！鴪D1自身免疫性腦炎的神經(jīng)影像表現(xiàn)示例。A：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體相關(guān)腦炎急性期液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）可見(jiàn)左側(cè)基底節(jié)（尾狀核頭及殼核）高信號(hào)；B：抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體相關(guān)腦炎急性期FLAIR示雙顳葉內(nèi)側(cè)輕度高信號(hào)，右側(cè)略腫脹；C：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者同期彌散加權(quán)成像序列示雙顳葉內(nèi)側(cè)均輕度彌散受限，右側(cè)為著；D：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者行PET/CT示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高代謝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）▲圖2腦電圖異常δ刷狀波。即彌漫性高波幅δ慢活動(dòng)基礎(chǔ)上，疊加節(jié)律性β活動(dòng)（箭頭），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良預(yù)后（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科許春伶供圖）▲圖3自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)示例。A：基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）顯示抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬齒狀回（DG）顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周神經(jīng)氈（NP）均質(zhì)強(qiáng)熒光間接免疫熒光法顯色×400；B：TBA顯示抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，臨近胞核之間存在突觸樣熒光，外周NP弱熒光間接免疫熒光法顯色×400；C：TBA顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核強(qiáng)熒光，臨近胞核之間無(wú)突觸樣熒光，外周NP無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×400；D：TBA顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周NP均質(zhì)強(qiáng)熒光，海馬（CA）4區(qū)無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×200；E：TBA顯示抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周NP內(nèi)弱外強(qiáng)熒光（白色箭頭示交界處），CA4區(qū)弱熒光間接免疫熒光法顯色×200；F：TBA顯示抗GAD65抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠小腦皮質(zhì)分子層（ML）細(xì)沙狀熒光，皮質(zhì)顆粒細(xì)胞層（GCL）豹紋狀熒光，二者之間單層浦肯野細(xì)胞無(wú)熒光（未標(biāo)記），皮質(zhì)下白質(zhì)（WM）無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×200；G：基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性間接免疫熒光法顯色×200；H：免疫印跡膜條法分別顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽(yáng)性（上），抗CV2抗體強(qiáng)陽(yáng)性（下）（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括可能的AE與確診的AE：（1）可能的AE：符合A、B與D3個(gè)診斷條件。（2）確診的AE：符合A、B、C與D4個(gè)診斷條件。（三）自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足全部以下4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎：A.亞急性（3個(gè)月內(nèi)迅速進(jìn)展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發(fā)作、精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累。B.MRI的FLAIR序列示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)影。C.至少符合以下1項(xiàng)：a.腦脊液白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×106/L）；b.腦電圖提示源自顳葉的癇樣放電或慢波活動(dòng)。D.合理排除其他病因。滿足全部4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎；若前3項(xiàng)條件中的某1條未能符合，則需抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性才能確診。三、各型AE的臨床特點(diǎn)（一）抗NMDAR腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）兒童、青年多見(jiàn)，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。（4）主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語(yǔ)障礙/緘默、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等，自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、泌涎增多、中樞性低通氣、低血壓和中樞性發(fā)熱等。（5）其他CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過(guò)100×106/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見(jiàn)漿細(xì)胞，腦脊液蛋白輕度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性，抗NMDAR抗體陽(yáng)性。（2）頭顱MRI可無(wú)明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR高信號(hào)；部分病例可見(jiàn)邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號(hào)，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍，少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)。（3）頭顱PET可見(jiàn)雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高。（4）腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見(jiàn)癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見(jiàn)于成人重癥患者。（5）腫瘤學(xué)：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見(jiàn)，中國(guó)女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%~47.8%，在重癥患者中比例較高，卵巢超聲和盆腔CT/MRI有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見(jiàn)。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管周圍間隙及沿腦表面少量B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，T淋巴細(xì)胞罕見(jiàn)。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)（2016年），確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下A、B與C3個(gè)條件：A.6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：（1）精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；（2）言語(yǔ)障礙；（3）癲癇發(fā)作；（4）運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；（5）意識(shí)水平下降；（6）自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。B.抗NMDAR抗體陽(yáng)性：建議以腦脊液CBA法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽(yáng)性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽(yáng)性（1∶10）不具有確診意義。C.合理排除其他病因。（二）抗LGI1抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）多見(jiàn)于中老年人，男性多于女性。（2）多數(shù)呈急性或者亞急性起病。（3）主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。（4）癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見(jiàn)，先兆以豎毛發(fā)作（“起雞皮疙瘩”感）多見(jiàn)；面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachialdystonicseizure，F(xiàn)BDS）是該病特征性發(fā)作癥狀，部分患者可出現(xiàn)FBDS，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次；可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺(jué)異常先兆、愣神、意識(shí)改變等。（5）部分患者合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。（2）頭顱MRI：多數(shù)可見(jiàn)單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號(hào)，部分可見(jiàn)杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)。（3）PET可見(jiàn)內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。（4）腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅為21%~30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常。（三）抗GABABR抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）主要見(jiàn)于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。（4）嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點(diǎn)，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無(wú)效，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。（5）少數(shù)患者可以合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。（2）多數(shù)患者頭顱MRI可見(jiàn)雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)（海馬、杏仁體）病灶。（3）腦電圖：可見(jiàn)顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。（4）腫瘤學(xué)檢查：約1/3患者合并小細(xì)胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽(yáng)性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤。（四）抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)過(guò)度興奮，可伴有神經(jīng)痛。（3）莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導(dǎo)的周圍神經(jīng)過(guò)度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直、精神行為異常、失眠、多汗、心律失常等自主神經(jīng)功能障礙和消瘦等，可以發(fā)生猝死。（4）神經(jīng)電生理檢查：在放松狀態(tài)下，可見(jiàn)自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或者多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電活動(dòng)，肌顫搐電位和纖顫電位較常見(jiàn)。F波檢測(cè)可見(jiàn)后放電現(xiàn)象，重復(fù)神經(jīng)電刺激可有后放電現(xiàn)象?；颊吣X電圖可見(jiàn)彌漫分布的慢波。（5）少數(shù)患者合并腫瘤，以胸腺瘤多見(jiàn)。（五）抗IgLON5抗體相關(guān)腦病該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動(dòng)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)等。（3）神經(jīng)影像學(xué)與常規(guī)腦脊液檢查無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。（4）視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（video-polysomnography，V-PSG）可見(jiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM期睡眠行為障礙，也可見(jiàn)非快速眼球運(yùn)動(dòng)（non-rapideyemovement）睡眠和REM睡眠期均出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)異常。（5）基因檢測(cè)：人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-DRB1*1001和（或）HLA-DQB1*0501異常。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：晚期出現(xiàn)神經(jīng)元丟失與tau蛋白沉積，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。以海馬、腦干被蓋、下丘腦受累明顯。（7）治療與預(yù)后：多數(shù)對(duì)免疫治療效果不佳，少數(shù)病例有效，可以發(fā)生猝死。（六）抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至高齡老人均可發(fā)病，以中老年為主，女性多見(jiàn)。（2）主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可表現(xiàn)為單純性遺忘甚至暴發(fā)性重癥腦炎。（3）3/4患者神經(jīng)影像異常，但無(wú)特異性。2/3患者腦電圖異常。（4）所有患者腦脊液抗AMPAR抗體陽(yáng)性，2/3血清抗體陽(yáng)性，多數(shù)患者腦脊液蛋白升高。（5）半數(shù)以上患者合并肺癌或胸腺瘤。（6）預(yù)后較差，與是否合并腫瘤無(wú)明確相關(guān)性。（七）抗DPPX抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至老年均可發(fā)病，以中老年為主，男女比例接近2∶1。（2）半數(shù)以上患者出現(xiàn)明顯體重減輕及腹瀉前驅(qū)癥狀；主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀（幻覺(jué)、過(guò)度驚駭、抑郁）、認(rèn)知功能下降、神經(jīng)興奮性增高（癲癇發(fā)作、震顫、肌陣攣、肌強(qiáng)直）、自主神經(jīng)興奮性增高（腹瀉、睡眠障礙）以及小腦腦干受累癥狀。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例報(bào)道。（4）多數(shù)患者神經(jīng)影像正常，僅少數(shù)有白質(zhì)病變。部分病例18F-FDGPET提示雙側(cè)顳葉、丘腦低代謝。（5）約1/4患者腦脊液白細(xì)胞增高。（6）本病對(duì)及時(shí)且足量足療程免疫治療反應(yīng)較好。（7）血清和（或）腦脊液抗DPPX抗體陽(yáng)性。（八）抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）嬰幼兒至高齡老人均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡40歲。（2）主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、行為異常、意識(shí)障礙及不自主運(yùn)動(dòng)。其中尤以癲癇癥狀最為突出，近半數(shù)患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，癲癇發(fā)作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并腫瘤，其中以胸腺瘤最為常見(jiàn)。（4）本病也可繼發(fā)于單純皰疹病毒性腦炎后。（5）神經(jīng)影像多數(shù)患者表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)病灶，在T2-FLAIR上呈高信號(hào)，以額顳葉受累多見(jiàn)，也可見(jiàn)于頂枕葉及基底節(jié)。病灶部位和數(shù)量可隨著病程而多變，免疫治療后病變減輕或消失。（九）抗mGluR5抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）各年齡段均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡35歲。（2）多為亞急性起病，前驅(qū)癥狀包括頭痛、低熱、體重減輕、消化道以及呼吸道癥狀，主要以邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)為主，包括精神與認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙以及腦神經(jīng)受累表現(xiàn)等。（3）半數(shù)以上合并腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤，也有合并小細(xì)胞肺癌病例報(bào)道。（4）腦脊液白細(xì)胞增高，多數(shù)患者腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。（5）部分患者頭顱MRI影像有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，除邊緣系統(tǒng)外，額頂枕葉、丘腦、腦橋以及小腦均可受累。（6）部分患者腦電圖檢查可有異常表現(xiàn)，多為局限性或彌漫性慢波，可有癲癇樣放電。（十）抗突觸蛋白-3α抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中青年發(fā)病，中位發(fā)病年齡44歲。（2）急性起病，前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉，逐漸進(jìn)展出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能障礙（心率及呼吸頻率加快），嚴(yán)重者有中樞性低通氣。伴有口周不自主運(yùn)動(dòng)、肌陣攣發(fā)作、肌張力障礙。整體類似抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)。（3）目前未見(jiàn)合并腫瘤報(bào)道。（4）神經(jīng)影像學(xué)檢查部分患者有顳葉內(nèi)側(cè)、海馬以及島葉受累。腦脊液白細(xì)胞輕度升高。（十一）抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎/癲癇女性患者多于男性，中位發(fā)病年齡為40歲左右，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常，部分患者以顳葉癲癇為唯一表現(xiàn)?？笹AD抗體相關(guān)癲癇是一種以顳葉癲癇為主的急性或慢性癲癇綜合征，可伴有輕度的認(rèn)知功能受損，抗GAD抗體相關(guān)癲癇可能屬于抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎的不全表型，某些慢性病程者可能屬于后遺癥，抗癲癇藥物治療效果不佳。部分抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常、意識(shí)障礙、低鈉血癥?；颊呖珊喜⒔┤司C合征、自身免疫性小腦共濟(jì)失調(diào)以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗體相關(guān)疾病，少數(shù)患者合并胸腺瘤。輔助檢查：頭顱MRI顯示單側(cè)或者雙顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，主要為T(mén)2、FLAIR序列高信號(hào)，增強(qiáng)MRI一般無(wú)明顯強(qiáng)化，部分患者頭顱MRI無(wú)明顯異常，PET/CT可見(jiàn)海馬區(qū)高代謝；2/3的患者腦電圖顯示顳區(qū)局灶性癇樣放電；腦脊液白細(xì)胞數(shù)可正常或呈輕度淋巴細(xì)胞炎癥，部分患者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。患者血清和腦脊液抗GAD抗體陽(yáng)性，腦脊液抗GAD抗體高滴度的陽(yáng)性具有確診意義。（十二）抗兩性蛋白抗體相關(guān)腦炎臨床特點(diǎn)為：老年患者居多，女性略多于男性。主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀。也可出現(xiàn)僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病以及多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。主要合并小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。血清抗兩性蛋白抗體陽(yáng)性具有確診意義。（十三）抗AK5抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展性情景遺忘、抑郁、焦慮、行為異常以及精神癥狀。近半數(shù)患者出現(xiàn)體重下降及厭食。不足1/5患者病程晚期合并癲癇。部分患者合并頭痛及味覺(jué)障礙。（3）目前沒(méi)有本病合并腫瘤報(bào)道，攜帶HLA-DRB1*03∶01-DQA1*05∶01-DQB1*02∶01被認(rèn)為是本病的危險(xiǎn)因素。（4）絕大部分患者出現(xiàn)顳葉T2、FLAIR高信號(hào)，上述病灶會(huì)進(jìn)展為腦萎縮。早期病灶可能會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化。（5）多數(shù)患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高并伴有特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。（6）腦電圖通常無(wú)癲癇樣放電。（7）神經(jīng)病理學(xué)檢查提示血管周圍及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大量CD8陽(yáng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)，而B(niǎo)細(xì)胞除在血管周圍聚集外，在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)僅散在零星分布。同時(shí)腦實(shí)質(zhì)中廣泛存在激活小膠質(zhì)細(xì)胞。（8）僅約1/5的患者對(duì)一線及二線免疫治療有反應(yīng)。（十四）其他抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)腦炎除抗AK5抗體外，仍有相當(dāng)數(shù)量神經(jīng)細(xì)胞特異性抗體針對(duì)胞內(nèi)抗原，但不是直接的致病性抗體。這些抗體通常在合并腫瘤的情況下在患者血清中被檢出，可以作為抗原特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)標(biāo)志物，也被稱為腫瘤神經(jīng)抗體（onconeuralantibodies）。表達(dá)此類抗細(xì)胞內(nèi)抗體患者對(duì)免疫治療反應(yīng)差，預(yù)后更與腫瘤本身治療情況密切相關(guān)。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗體等。1.抗Hu抗體相關(guān)腦炎：又稱1型抗神經(jīng)元核抗體（anti-neuronalnuclearantibodytype-1）腦炎。臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可合并或單獨(dú)表現(xiàn)為感覺(jué)性神經(jīng)元神經(jīng)病、假性腸梗阻等。抗Hu抗體陽(yáng)性成人患者中約80%合并肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌，并可與抗GABABR抗體等疊加。在兒童中則與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。目前也有抗Hu抗體陽(yáng)性但臨床無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例報(bào)道。絕大多數(shù)抗Hu抗體陽(yáng)性患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)治療反應(yīng)差。2.抗CV2抗體相關(guān)腦炎：又稱塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5（collapsinresponse-mediatorprotein-5）腦炎，靶抗原位于少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。臨床表現(xiàn)為腦炎，以邊緣性腦炎為主，也可出現(xiàn)舞蹈病、不自主運(yùn)動(dòng)、腦神經(jīng)受累、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病、周圍神經(jīng)病以及假性腸梗阻等。超過(guò)80%合并腫瘤，主要是小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤，并可與抗LGI1抗體或抗CASPR2抗體等疊加。早期啟動(dòng)免疫治療及抗腫瘤治療可能帶來(lái)較為理想的預(yù)后。3.抗Ma2抗體相關(guān)腦炎：臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎或間腦炎（可繼發(fā)發(fā)作性睡?。?，也可伴腦干受累，也有類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病例報(bào)告。影像學(xué)上以顳葉內(nèi)側(cè)、間腦或腦干T2、FLAIR高信號(hào)為特點(diǎn)?？筂a2抗體在年輕患者中與男性睪丸精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)，在中老年患者中則與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)并可疊加抗Ma1抗體。除睪丸腫瘤治療徹底的青年男性患者（<45歲）外，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎通常對(duì)治療反應(yīng)不佳。4.抗Kelch樣蛋白11（Kelch-likeprotein11）抗體相關(guān)腦炎：該病罕見(jiàn)。報(bào)道病例均為男性。臨床主要表現(xiàn)為菱腦炎，對(duì)應(yīng)腦干和（或）小腦受累癥狀體征，也有少數(shù)表現(xiàn)為邊緣性腦炎。有相當(dāng)比例病例存在聽(tīng)力下降或耳鳴等前驅(qū)癥狀。與睪丸、縱隔或后腹膜等部位精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)。（十五）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）相關(guān)腦炎ICI是一類抗腫瘤的免疫治療生物制劑。ICI通過(guò)阻斷T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子（包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。ICI可能繼發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents），包括腦炎。ICI的使用也可增加副腫瘤性AE的發(fā)生。約1/3的ICI相關(guān)腦炎患者存在抗神經(jīng)抗體或者抗腫瘤神經(jīng)抗體，建議完善相關(guān)抗體檢測(cè)。此外，診斷ICI相關(guān)腦炎需充分排除腦膜癌病、CNS感染和代謝性腦病等。四、AE的鑒別診斷（一）感染性疾病如病毒性腦炎，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)所致的CNS感染，克雅?。–reutzfeldt-Jakobdisease）等；以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性。對(duì)抗神經(jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋抗病毒治療。少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時(shí)腦脊液病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽(yáng)性，屬于感染后AE，病毒感染可能是AE的誘因之一。（二）代謝性與中毒性腦病如韋尼克腦?。╓ernicke′sencephalopathy）、肝性腦病和肺性腦病，青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。（三）“橋本腦病”如果其同時(shí)存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE；具體參考《共識(shí)》的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)。（四）CNS腫瘤尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等。（五）遺傳性疾病如線粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。（六）神經(jīng)系統(tǒng)變性病如路易體癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。五、治療AE的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療。對(duì)合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。（一）免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用。所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療。對(duì)于可能的AE（參考本共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)），可酌情試用一線免疫治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療。一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對(duì)于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg。對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)靜脈注射利妥昔單抗治療。若利妥昔單抗無(wú)法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺等藥物。在改善長(zhǎng)期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療。長(zhǎng)程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復(fù)利妥昔單抗等。對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長(zhǎng)程（維持）免疫治療。一般情況下，長(zhǎng)程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至靜脈注射托珠單抗治療。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（圖4）。IVIg：靜脈注射免疫球蛋白▲圖4

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫治療流程所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療，并應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長(zhǎng)程（維持）免疫治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度、免疫治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)次數(shù)及治療相關(guān)不良反應(yīng)等個(gè)體情況，復(fù)發(fā)患者的長(zhǎng)程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月。副腫瘤性AE的治療與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE的治療類似。對(duì)于T細(xì)胞介導(dǎo)的副腫瘤性AE（如抗Hu抗體相關(guān)腦炎），早期快速出現(xiàn)神經(jīng)元不可逆損傷，因此可能對(duì)免疫治療反應(yīng)欠佳。考慮到細(xì)胞毒性T細(xì)胞在副腫瘤性AE發(fā)病中的重要作用，一般選擇作用于所有淋巴細(xì)胞的藥物（如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等），也可選擇主要作用于T細(xì)胞的藥物（如他克莫司、環(huán)孢素A等）。1.糖皮質(zhì)激素：一般采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周（或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍）；之后每2周減5mg。對(duì)于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素?？诜に乜偗煶桃话銥?個(gè)月。在減停激素的過(guò)程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性，注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。2.IVIg：根據(jù)患者體重按總量2g/kg，分3~5d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每2~4周重復(fù)應(yīng)用IVIg。重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者。3.血漿置換：對(duì)于血清抗體陽(yáng)性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換。其中，免疫吸附是一種特殊的治療性血漿置換技術(shù)，能夠通過(guò)吸附柱較為特異地吸附并清除血液中的致病性抗體。血漿置換可與激素聯(lián)合使用。若同時(shí)使用IVIg，應(yīng)先予血漿置換，再予以IVIg治療。血漿置換可能難以作用于鞘內(nèi)合成的自身抗體。4.利妥昔單抗：有常規(guī)劑量方案和減低劑量方案可供選擇。常規(guī)方案：按375mg/m2（體表面積）靜脈滴注，每周1次，共給藥3~4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg靜脈滴注，第2天500mg靜脈滴注），或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。如果一線治療無(wú)顯著效果，可以考慮在其后2周左右使用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗期間，可酌情監(jiān)測(cè)外周血CD19+淋巴細(xì)胞。5.靜脈注射環(huán)磷酰胺：按750mg/m2（體表面積），溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時(shí)間超過(guò)1h，每4周1次。連續(xù)應(yīng)用6次或病情緩解后停用。6.嗎替麥考酚酯：常規(guī)口服劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服，至少1年。誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d；動(dòng)態(tài)檢測(cè)周圍血淋巴細(xì)胞亞群與IgG水平有助于劑量的個(gè)體化。主要用于復(fù)發(fā)的患者；也可作為難治性AE的添加免疫治療。該藥致畸風(fēng)險(xiǎn)較高，孕婦慎用。7.硫唑嘌呤：口服劑量為100mg/d，至少1年。用于預(yù)防復(fù)發(fā)。8.托珠單抗：主要用于難治性重癥AE患者。根據(jù)患者體重按8mg/kg靜脈滴注，每4周1次。對(duì)于感染等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可酌情使用減量方案（2~6mg/kg）。9.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤：采用甲氨蝶呤10mg（說(shuō)明書(shū)用法含鞘內(nèi)注射的產(chǎn)品，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連續(xù)3~4周。治療周期中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，注意急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、脊髓神經(jīng)根病、白質(zhì)腦病等不良反應(yīng)。10.硼替佐米：每個(gè)療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2（體表面積）皮下注射，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。11.低劑量IL-2：國(guó)內(nèi)尚無(wú)使用報(bào)道。療程共9周。第1周：150萬(wàn)IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬(wàn)IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。在國(guó)內(nèi)，利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑用于AE屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，需要尊重患方的自主決定權(quán)，履行充分的知情同意與藥事程序，注意其增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。（二）腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內(nèi)每6~12個(gè)月進(jìn)行1次盆腔超聲檢查。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持對(duì)AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。（三）癲癇癥狀的控制AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等?？R西平、拉考沙胺等鈉離子通道阻斷劑可能對(duì)抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者更有效。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達(dá)唑侖肌內(nèi)注射；二線藥物包括靜脈注射丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達(dá)唑侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。恢復(fù)期AE患者一般不需要長(zhǎng)期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括：奧卡西平可能誘發(fā)或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的特異質(zhì)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應(yīng)。（四）精神癥狀的控制可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等；免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減?？咕癫∷幬?。自身免疫性腦炎治療推薦意見(jiàn)及常用免疫治療方案參見(jiàn)表3，4。表3

自身免疫性腦炎（AE）的治療推薦意見(jiàn)共識(shí)內(nèi)容同意率（%）第一部分：AE首次發(fā)病的一線免疫治療一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級(jí)證據(jù)）100所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療（C級(jí)證據(jù)）100對(duì)于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測(cè)結(jié)果未出，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)一線免疫治療95對(duì)于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療93靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療98靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個(gè)月98一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對(duì)于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級(jí)證據(jù)）93對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療93對(duì)于血清抗體陽(yáng)性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級(jí)證據(jù)）100第二部分：AE首次發(fā)病的二線免疫治療二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級(jí)證據(jù)）100若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)利妥昔單抗治療（C級(jí)證據(jù)）95若利妥昔單抗無(wú)法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺95在改善長(zhǎng)期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療（C級(jí)證據(jù)）a92對(duì)于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個(gè)月后，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）86第三部分：AE首次發(fā)病的長(zhǎng)程（維持）免疫治療長(zhǎng)程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復(fù)利妥昔單抗（D級(jí)證據(jù)）100一般情況下，長(zhǎng)程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月98對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長(zhǎng)程（維持）免疫治療98第四部分：AE首次發(fā)病的升級(jí)免疫治療升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至托珠單抗治療（C級(jí)證據(jù)）91第五部分：AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量白細(xì)胞介素281僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級(jí)證據(jù)）93第六部分：AE復(fù)發(fā)的免疫治療所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療100對(duì)于AE復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長(zhǎng)程（維持）免疫治療98復(fù)發(fā)患者的長(zhǎng)程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月98第七部分：AE患者的腫瘤治療抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除（C級(jí)證據(jù)）100AE患者若合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化學(xué)治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療95注：本共識(shí)制定采用改良德?tīng)柗疲―elphi）法。每個(gè)條目采用5分制：“強(qiáng)烈推薦”“推薦”“不明確”“不推薦”“強(qiáng)烈不推薦”，其中“強(qiáng)烈推薦”和“推薦”均視為同意。共