第五章細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

第五章細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)的概念：

信息分子將調(diào)節(jié)機(jī)體生命活動(dòng)的信號(hào)傳遞給靶細(xì)胞（targetcell），靶細(xì)胞通過其信號(hào)接收裝置——受體（receptor）將信號(hào)識(shí)別、放大并轉(zhuǎn)換，從而產(chǎn)生多種細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞間信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)包括幾個(gè)方面：信號(hào)分子(第一信使)

細(xì)胞表面受體跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(產(chǎn)生第二信使)

胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

主要內(nèi)容胞外信號(hào)受體G蛋白第二信使與下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑第一節(jié)胞外信號(hào)特點(diǎn)：特異性、高效性、可滅活性一、內(nèi)分泌激素低濃度、全身性、長(zhǎng)時(shí)效二、神經(jīng)遞質(zhì)時(shí)間短、作用距離短、局部濃度高三、細(xì)胞因子旁分泌作用、自分泌作用四、氣體分子

NO、CO，直接跨膜、局部作用

第二節(jié)受體受體的基本概念膜受體的結(jié)構(gòu)類型膜受體的特性膜受體的數(shù)量與分布一、受體的基本概念

受體(receptor)：一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜或者細(xì)胞內(nèi)，能接受外界信號(hào)并將該信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，從而對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。

細(xì)胞膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體配體(ligand)：受體所接受的外界信號(hào)，通稱為配體。包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因子、光子、其他細(xì)胞外信號(hào)。二、膜受體的結(jié)構(gòu)和類型（一）膜受體的化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)

1、化學(xué)成分：

糖蛋白、脂蛋白和糖脂蛋白

2、結(jié)構(gòu)：跨膜蛋白，3個(gè)結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外域：親水——識(shí)別部跨膜域：疏水——轉(zhuǎn)換部細(xì)胞內(nèi)域：親水——效應(yīng)部膜受體3個(gè)部分可以是同一蛋白的不同亞基，也可以是不同的蛋白分子組成的蛋白復(fù)合體。一條肽鏈構(gòu)成的受體為單體型受體，例生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體等。兩條以上多肽鏈構(gòu)成的受體為復(fù)合型受體，例胰島素受體、N－乙酰膽堿受體（α2βγσ)。（二）膜受體的類型（據(jù)活性分類）生長(zhǎng)因子類受體：具酪氨酸激酶活性某些神經(jīng)遞質(zhì)的受體：離子通道(配體閘門通道)G蛋白偶聯(lián)受體配體1、受體型酪氨酸激酶細(xì)胞膜上：具跨膜結(jié)構(gòu)配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)激酶活性區(qū)

舉例2、配體門控性離子通道常為多亞基配體-受體→通道狀態(tài)改變每個(gè)亞單位帶4個(gè)疏水跨膜區(qū)；每個(gè)亞單位的羧基端和氨基端均朝向細(xì)胞外基質(zhì)；每個(gè)亞單位M2越膜區(qū)與離子通過有關(guān)。3、G蛋白偶聯(lián)受體一條多肽鏈組成，7個(gè)跨膜疏水區(qū)氨基端朝向胞外，羧基端朝向胞內(nèi)氨基端具糖基化位點(diǎn)，胞內(nèi)具有可被磷酸化的位點(diǎn)①結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)（配體結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)細(xì)胞質(zhì)區(qū)（有G蛋白結(jié)合部位）

②機(jī)制：在細(xì)胞膜中與效應(yīng)器是分開的，必須偶聯(lián)一種結(jié)合GTP的蛋白（G蛋白），才能將信號(hào)轉(zhuǎn)給效應(yīng)器。三、膜受體的特性（一）特異性:立體構(gòu)象互補(bǔ)（二）可飽和性（三）高親和力（四）可逆性（五）特定的組織定位四、膜受體的數(shù)量和分布

細(xì)胞受體1受體2受體3……受體細(xì)胞1細(xì)胞2細(xì)胞3……生理情況下，受體數(shù)目可以受微環(huán)境調(diào)節(jié)第三節(jié)G蛋白G蛋白家族G蛋白作用機(jī)制G蛋白：鳥苷酸結(jié)合蛋白，總稱。共同特征：三個(gè)亞基構(gòu)成異聚體（αβγ）具結(jié)合GTP和GDP能力，并具GTP酶活性構(gòu)象改變可激活效應(yīng)蛋白一、G蛋白家族據(jù)α亞單位結(jié)構(gòu)與活性可分3類。

Gs家族：激活

Gi家族：抑制

Gq家族：了解不深二、G蛋白的作用機(jī)制1、靜息：α－β－γ－GDP，與受體分離2、L-R，R構(gòu)象改變，與α接觸，α親和力改變，結(jié)合GTP，α與βγ分離，與受體分離（α-GTP,功能狀態(tài)）3、L-R分離，α水解GTP成GDP，構(gòu)象改變，與效應(yīng)蛋白分離，恢復(fù)靜息G蛋白β亞單位的作用：調(diào)節(jié)G蛋白作用強(qiáng)度。濃度高→靜息G蛋白→G蛋白作用小濃度低→游離α亞單位→G蛋白作用大效應(yīng)蛋白種類：取決于細(xì)胞的類型和α亞單位類型第四節(jié)

第二信使及其介導(dǎo)的下游信號(hào)途徑第一信使（firstmessenger）：各種細(xì)胞外信息分子，激素，神經(jīng)遞質(zhì)，局部化學(xué)介導(dǎo)因子等。第二信使（secondmessenger）：第一信使與其特異受體結(jié)合后，激活的受體，刺激膜內(nèi)特定的效應(yīng)酶或離子通道，而在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的小分子信使物質(zhì)。腺苷酸環(huán)化酶與cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路一、腺苷酸環(huán)化酶（AC）與cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1、AC：膜結(jié)合蛋白

G蛋白的效應(yīng)分子

ATP→cAMP

6種亞型：組織特異性AC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

M1、M2兩大疏水區(qū)，氨基端羧基端均向細(xì)胞質(zhì)側(cè)，C1、C2兩大活性區(qū)域功能：催化ATP成cAMP2、cAMP信號(hào)通路

L-R→G蛋白活化→

AC激活→

cAMP→cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）→cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子）→結(jié)合于基因CRE區(qū)→啟動(dòng)基因表達(dá)→蛋白產(chǎn)生→生物學(xué)效應(yīng)L-R→G蛋白活化→

AC激活→

cAMP→離子通道舉例3、cAMP信號(hào)通路的調(diào)控G蛋白的調(diào)節(jié)鈣調(diào)素/Ca2+的活化(也可激活A(yù)C)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶對(duì)cAMP的降解

二、鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP傳導(dǎo)通路1、鳥苷酸環(huán)化酶（GC）：膜結(jié)合性和可溶性的膜結(jié)合性GC：跨膜蛋白，受體和酶的雙重作用可溶性GC：胞質(zhì)中，需要NO（第二信使）的激活2、cGMP信號(hào)傳導(dǎo)通路膜結(jié)合型GC：L-R→GC激活→cGMP→活化cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）→進(jìn)一步激活酶蛋白→產(chǎn)生效應(yīng)L-R→GC激活→cGMP→離子通道可溶性GC：乙酰膽堿（精氨酸等）→NO細(xì)胞外NO→外源物質(zhì)入細(xì)胞→NOGC激→cGMP→激活PKG→細(xì)胞效應(yīng)→舉例：硝酸甘油治療缺血性心臟?。合跛岣视汀?xì)胞→NO→GC活化→cGMP→激活PKG→肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白復(fù)合物抑制→平滑肌松弛，血管擴(kuò)張→缺血緩解三、磷脂酰肌醇信號(hào)通路G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)通路L-R→PLC活化→PIP2分解為DAG和IP3（第二信使）第四節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的主要特點(diǎn)一、蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化蛋白磷酸化蛋白激酶↑↓磷酸酶蛋白去磷酸化二、級(jí)聯(lián)反應(yīng)：一系列酶促反應(yīng)僅通過單一化學(xué)分子調(diào)節(jié)使信號(hào)逐漸放大三、通用性與特異性通用性：途徑通用特異性：受體特異四、胞內(nèi)途徑的相互交叉信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病1、受體缺陷：重癥肌無(wú)力，自身免疫病，抗乙酰膽堿受體的抗體，受體破壞。2、G蛋白功能異常

霍亂霍亂毒素A亞基入細(xì)胞→NAD+中的ADP核糖基不可逆的結(jié)合到G蛋白α