全身性外科感染課件

（SurgicalInfection）全身性外科感染第一節(jié)概論(conspectus)外科感染在外科領(lǐng)域中最常見,占所有外科疾?。↖njurytumorinfectionmalformation…）的1/3----1/2。外科感染----概念感染：微生物入侵機(jī)體，滯留與繁殖，并引起局部和/或全身炎癥反應(yīng)的過程。外科感染：是指需要外科治療的感染，包括創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等并發(fā)的感染。一、外科感染的分類(classification）(一)按病菌種類和病變性質(zhì)分類：非特異性感染(nonspecificinfection)：又稱一般感染或化膿性感染。如：癤、癰、闌尾炎等。常見的致病菌有：葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等。特異性感染(specificinfection)：是指某種感染性疾病只能由某種致病菌引起。如：破傷風(fēng)、結(jié)核病、氣性壞疽等。

（二）按病程長短分類：急性感染（病程3周以內(nèi)）慢性感染（病程超過2個月）亞急性感染（病程介于前二者之間）(三)其他分類:1.按發(fā)生條件二重感染：又稱疊加感染，由于長期應(yīng)用抗生素，使敏感的細(xì)菌受到抑制或消失，對藥物不敏感或耐藥的菌群乘機(jī)大量繁殖，在原感染灶或身體其他部位造成新的感染。條件性感染：又稱機(jī)會性感染，是機(jī)體抵抗力因某種原因下降時，原為非致病菌或致病力很低的病原菌乘機(jī)侵入體內(nèi)引起感染。醫(yī)院內(nèi)感染：指病人在醫(yī)院治療過程中所發(fā)生的一切感染（呼吸、泌尿系感染，創(chuàng)傷、手術(shù)后感染等）。二、病原體致病因素與宿主防疫機(jī)制（一）病菌的致病因素病菌有粘附因子、莢膜或微莢膜侵入組織病菌的數(shù)量與增值速率（1g組織>105個)病菌毒素：胞外酶、外毒素、內(nèi)毒素，致病菌的作用與其有關(guān)。（二）宿主的抗感染免疫1.天然免疫宿主屏障吞噬細(xì)胞與自然殺傷（NK）細(xì)胞補(bǔ)體細(xì)胞因子：TNF、IFN、IL-1、IL-62.獲得性免疫T細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞免疫應(yīng)答免疫記憶（三）人體易感染的因素1、局部情況：①皮膚粘膜病變或缺損；②留置血管或體腔內(nèi)的導(dǎo)管處理不當(dāng)；③管腔阻塞；④異物或壞死組織存在；⑤局部組織缺血。

三、感染發(fā)生的病理致病菌侵入機(jī)體6~8h病原菌繁殖并產(chǎn)生毒素炎癥反應(yīng)發(fā)熱白細(xì)胞升高等血管反應(yīng)炎癥介質(zhì)炎癥滲出紅、腫、熱痛、功能障礙年齡營養(yǎng)不良創(chuàng)傷或手術(shù)免疫抑制劑疾?。ㄒ唬┎±砩磉^程血管反應(yīng)：早期充血，后期淤血。炎癥介質(zhì)：組胺和5羥色胺、白細(xì)胞三烯、前列腺素、氧自由基、補(bǔ)體成分裂解物、激肽系統(tǒng)炎性滲出：炎性細(xì)胞和血漿滲出增多（二）結(jié)局1.非特異性感染炎癥好轉(zhuǎn)：局限、吸收、治愈局部化膿：形成膿腫炎癥擴(kuò)展：感染擴(kuò)散為全身性感染，轉(zhuǎn)為慢性感染2.特異性感染結(jié)核感染破傷風(fēng)、氣性壞疽感染真菌感染五、診斷初步診斷：局部+全身癥狀+白細(xì)胞計數(shù)增高定位：深部組織間及臟器內(nèi)的膿腫，常需超聲波檢查及CT等影像學(xué)檢查；骨、關(guān)節(jié)的感染常需進(jìn)行X線檢查；必要時作診斷性穿刺。病原診斷：細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏六、預(yù)防

（一）防止病原微生物侵入

①認(rèn)真實施衛(wèi)生管理；②認(rèn)真實施消毒滅菌技術(shù)；③堅持無菌術(shù)原則；④及時正確處理傷口。（二）增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力①特異性免疫療法；②積極治療降低抗感染能力的原發(fā)病；③努力改善病人的營養(yǎng)狀態(tài)；④有明確指征時合理使用抗菌藥物預(yù)防感染。（三）切斷病原菌傳播環(huán)節(jié)七、治療原則：①去除感染病因和毒性物質(zhì)②增強(qiáng)人體的抗感染和修復(fù)能力（一）局部治療1．局部制動：減輕疼痛2．促進(jìn)局部炎癥吸收：外敷中藥金黃散局部熱敷、理療3．手術(shù)治療：切除(闌尾炎，膽囊炎，等）切開引流（膿腫、癰、胰腺炎等）

第二節(jié)外科感染的病原菌1.革蘭陰性桿菌感染2.革蘭陽性球菌感染3.真菌感染4.厭氧菌感染一、革蘭陰性桿菌感染

革蘭陰性桿菌大都是人類腸道的正常菌群，只有當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時才引起感染，故多年來被認(rèn)為是條件致病菌。其共性的原因是:這類細(xì)菌最適合在腐敗組織中生長，而外科傷口、創(chuàng)面則為這些腐生菌的生長繁殖提供了得天獨厚的條件。2.大量廣譜抗生素的長期應(yīng)用。常見陰性桿菌膿液特點綠膿桿菌(Bacilluspyocyaneu)：淡綠色、有特殊的甜腥味。大腸桿菌(colibacillus)：稠厚、有糞臭味。變形桿菌(Bacillusproteus)：有特殊的惡臭味。

二、革蘭陽性球菌感染1.金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是外科感染中最常見的菌種之一，具有較易入血的特點。金黃色葡萄球菌膿毒癥的臨床表現(xiàn)一般是稽留熱，精神興奮，腸麻痹，白細(xì)胞計數(shù)常超過20×109/L。金黃色葡萄球菌幾乎對每一抗生素都會產(chǎn)生耐藥性，而且其耐藥性逐年增加。膿液特點：稠厚、黃色、不臭。1.念珠菌感染深部念珠菌感染多繼發(fā)于其他細(xì)菌感染，其性質(zhì)多屬微生物生態(tài)失衡后的二重感染(superinfection)。而且常與原有細(xì)菌混合存在，增加區(qū)別上的困難；由于常規(guī)培養(yǎng)基適合一般細(xì)菌生長，不盡適合真菌，故易誤診、漏診。在臨床表現(xiàn)方面，總的發(fā)展情況不如細(xì)菌性膿毒癥急劇，又較一般“毒血癥”為重，病情遷延，對一般抗生素反應(yīng)不佳。在實驗室診斷方面，不宜依靠常規(guī)的細(xì)菌培養(yǎng)，應(yīng)采用特殊培養(yǎng)基(沙保培養(yǎng)基)。尿液的檢查有特殊意義，尿液鏡檢，發(fā)現(xiàn)數(shù)量增多的酵母菌往往是深部念珠菌播散的“警鐘”。三、真菌感染2.曲霉菌、毛霉菌類感染此類真菌在環(huán)境中廣泛存在，一旦形成創(chuàng)面侵入性感染，病情極其險惡。局部損害的特點是廣泛侵入痂下組織，易穿透深筋膜，直達(dá)肌層，其發(fā)展的迅猛程度和此類真菌好侵犯血管有關(guān)；侵入血管后又可播散至內(nèi)臟器官。目前臨床常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)的真菌檢出率低，僅為8％，而組織條真菌培養(yǎng)法為61％。對已發(fā)生侵人性感染或血行播散者，除緊急徹底清創(chuàng)(必要時截肢)外，較有效的全身性抗真菌藥物為兩性霉素B和氟康唑等。厭氧菌感染的發(fā)生率在一般外露創(chuàng)面低，但在某些情況下，卻相當(dāng)多見，如深部組織的創(chuàng)傷、電擊傷、焦痂壓迫下伴有肌肉壞死者以及肛周、女性會陰鄰近的創(chuàng)面。原因：（1）與局部缺血、缺氧、氧化還原電勢下降有關(guān)，為厭氧菌繁殖生長創(chuàng)造了條件；（2）與創(chuàng)面鄰近腸道、女性會陰等厭氧菌大量常駐的部位有關(guān)。考慮有厭氧菌感染，需做厭氧菌培養(yǎng)，不能只進(jìn)行常規(guī)的細(xì)菌培養(yǎng)(需氧菌培養(yǎng))，否則，將導(dǎo)致診療的片面性。四、厭氧菌感染一、感染的新概念二、膿毒癥的發(fā)病機(jī)制三、膿毒癥時新蝶呤變化的規(guī)律及早期診斷價值四、全身性外科感染的臨床表現(xiàn)五、全身性外科感染的防治措施六、膿毒癥干預(yù)的可能途徑第三節(jié)全身性外科感染

1.感染(infection)指微生物在體內(nèi)存在或侵入正常組織，并在體內(nèi)定植和產(chǎn)生炎性病灶。這一定義旨在說明一種微生物源性的臨床現(xiàn)象。2.菌血癥(bacteremia)指循環(huán)血液中存在活體細(xì)菌，其診斷依據(jù)主要為血培養(yǎng)陽性。同樣也適用于病毒血癥(viremia)、真菌血癥(fungemia)和寄生蟲血癥(parasitemia)等。3.敗血癥(septicemia)以往泛指血中存在微生物或其毒素。這一命名不夠準(zhǔn)確，歧義較多，容易造成概念混亂，為此建議不宜再使用這一名詞。

一、感染的新概念4.全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)指任何致病因素作用于機(jī)體所引起的全身性炎癥反應(yīng)，具備以下兩項或兩項以上體征：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次／min；③呼吸頻率＞20次／min或PaCO2＜4.27kPa(32mmHg)；④外周血白細(xì)胞計數(shù)＞12.0×109／L，或＜4.0×109／L，或未成熟粒細(xì)胞＞10％。SIRS所表現(xiàn)出的臨床癥狀是機(jī)體急性病理生理變化的結(jié)果，應(yīng)注意與某些因素所致異常改變相區(qū)別，如化療后白細(xì)胞或粒細(xì)胞減少癥等。產(chǎn)生SIRS的病因是多方面的，它既可以由細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原微生物引起，亦可由大手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、急性胰腺炎等非感染因素造成。SIRS是感染或非感染因素導(dǎo)致機(jī)體過度炎癥反應(yīng)的共同特點，MODS則是SIRS進(jìn)行性加重的最終后果。SIRS如經(jīng)積極有效治療可恢復(fù)，并不一定發(fā)生機(jī)體組織器官的廣泛性損害，但如炎癥失控，則可出現(xiàn)難以遏制的病理生理改變，最終發(fā)展為MODS甚至死亡。5.膿毒癥(sepsis)指由感染引起的SIRS，證實有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶。其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括下列兩項或兩項以上體征：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次／min；③呼吸頻率＞20次／min或PaCO2＜4.27kPa(32mmHg)；④外周血白細(xì)胞計數(shù)＞12.0×109／L，或＜4.0×109／L，或未成熟粒細(xì)胞＞10％。有資料表明，膿毒癥反應(yīng)者中，菌血癥陽性率約為45％；菌血癥者也不一定表現(xiàn)為膿毒癥，約26％呈現(xiàn)體溫正常。

6.膿毒性休克(septicshock)指嚴(yán)重膿毒癥病人在給予足量液體復(fù)蘇仍無法糾正的持續(xù)性低血壓，常伴有低灌注狀態(tài)(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識狀態(tài)改變等)或器官功能障礙。所謂膿毒癥引起的低血壓是指收縮壓＜12kPa(90mmHg)或在無明確造成低血壓原因(如心源性休克、失血性休克等)情況下血壓下降幅度超過5.3kPa(40mmHg)。值得注意的是，某些病人由于應(yīng)用了影響心肌變力的藥物或血管收縮劑，在有低灌注狀態(tài)和器官功能障礙時可以沒有低血壓，但仍應(yīng)視為膿毒性休克。

膿毒癥及膿毒性休克是反映機(jī)體內(nèi)一系列病理生理改變及臨床病情嚴(yán)重程度變化的動態(tài)過程，其實質(zhì)是SIRS不斷加劇、持續(xù)惡化的結(jié)果，其中膿毒性休克可以認(rèn)為是嚴(yán)重膿毒癥的一種特殊類型，以伴有組織灌注不良為主要特征。感染性休克是在膿毒癥情況下所特有的，與其他類型休克的血液動力學(xué)改變有明顯不同。其主要特點為：體循環(huán)阻力下降，心輸出量正?；蛟龆?，肺循環(huán)阻力增加，組織血流灌注減少等。

7.多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染及外科大手術(shù)等急性損害24h后，同時或序貫出現(xiàn)兩個或兩個以上的系統(tǒng)或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷病人多個器官功能改變不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。MODS的內(nèi)涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括臟器僅有實驗室檢查指標(biāo)的異常，能較全面地反映功能進(jìn)行性的變化過程及病變性質(zhì)的可逆性，比較符合臨床實際

。1．細(xì)胞因子誘生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)2．細(xì)胞因子的分泌方式及其與受體的關(guān)系3．細(xì)胞因子與炎癥反應(yīng)平衡的關(guān)系4．膿毒癥時細(xì)胞因子誘生的規(guī)律和意義5．膿毒癥時細(xì)胞因子連鎖反應(yīng)及網(wǎng)絡(luò)作用二、膿毒癥的發(fā)病機(jī)制細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、生長因子、轉(zhuǎn)移因子、集落刺激因子和趨化因子等，它們可來源于不同類型的細(xì)胞，如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞并不僅僅產(chǎn)生某一種細(xì)胞因子，不同的刺激物作用于同類細(xì)胞可以產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子。多種成分均可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其中以細(xì)菌脂多糖(LPS)較為常見。細(xì)胞因子產(chǎn)生的過程可大致分為以下幾個步驟：即刺激物與細(xì)胞表面受體的結(jié)合、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因激活、mRNA轉(zhuǎn)錄、mRNA翻譯成蛋白質(zhì)或降解、前體蛋白質(zhì)成熟及細(xì)胞因子分泌等。1．細(xì)胞因子誘生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

膿毒癥的發(fā)病過程可分為3個階段，即誘導(dǎo)階段、細(xì)胞因子的合成和分泌階段、級聯(lián)反應(yīng)階段，其中細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)過程包括觸發(fā)因子、次級介質(zhì)及效應(yīng)細(xì)胞等。LPS是介導(dǎo)革蘭陰性菌膿毒癥的重要啟動因子，通過其結(jié)合受體或調(diào)節(jié)蛋白的作用誘導(dǎo)宿主多種細(xì)胞因子的合成和釋放，激發(fā)機(jī)體一系列病理生理改變。從細(xì)胞表面至細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前還不十分清楚，但至少包括G蛋白、各種蛋白激酶和核調(diào)節(jié)因子κB(NF-κB)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:(1)內(nèi)毒素與細(xì)胞結(jié)合LPS可作用于體內(nèi)多種細(xì)胞，主要包括單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)等。近年來的研究表明，LPS首先與血清中脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharidebindingprotein,LBP)

結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物，其后該復(fù)合物與單核細(xì)胞表面的受體CD14作用，從而啟動炎癥介質(zhì)合成的反應(yīng)過程。(2)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS-LBP復(fù)合物與細(xì)胞表面CD14受體結(jié)合，通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制將信號從受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核。現(xiàn)已明確，該過程涉及許多生化反應(yīng)途徑，包括G蛋白、磷脂酶C和蛋白激酶C。盡管啟動因素不同，但信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中幾種生化反應(yīng)途徑的激活卻基本一致，其中許多途徑是通過磷酸化作用，進(jìn)而將信號從胞質(zhì)(胞漿)轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞核內(nèi)。(3)細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上述細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要發(fā)生在細(xì)胞膜和胞質(zhì)中，通過某些調(diào)節(jié)蛋白作用可進(jìn)一步將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞核內(nèi)。這些蛋白質(zhì)被稱為trans激活因子，能結(jié)合到DNA中的cis復(fù)合物上，其中NF-κB是目前研究較多的trans激活因子。在靜息狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)NF-κB作為一種三聚體復(fù)合物存在，由p65和p50兩個亞單位與抑制物IκB連接而成。當(dāng)?shù)鞍准っ窩磷酸化IκB后，抑制物IκB可從三聚體復(fù)合物中離解，NF-κB即可自由從胞質(zhì)向胞核轉(zhuǎn)移。然后，NF-κB與其結(jié)合位點作用，啟動多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，從而誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的激活。

細(xì)胞因子合成后在一定的條件下作為細(xì)胞間信使以不同的方式起作用。①自分泌：細(xì)胞因子與產(chǎn)生它的細(xì)胞之間相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能；②旁分泌：細(xì)胞因子與相鄰細(xì)胞間作用，對局部細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響；③內(nèi)分泌：細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并與遠(yuǎn)隔細(xì)胞相互作用。2．細(xì)胞因子的分泌方式及其與受體的關(guān)系

細(xì)胞因子在細(xì)胞內(nèi)的主要功能是改變基因的表達(dá)及控制蛋白的合成?；虮磉_(dá)的調(diào)控有四條途徑：即激活“沉默”基因、表達(dá)基因的上調(diào)、表達(dá)基因的下調(diào)、關(guān)閉激活的基因。細(xì)胞對細(xì)胞因子的敏感性依賴其表面受體的數(shù)量和受體的親和力與特性，而受體的數(shù)量取決于受體嵌入胞膜上的速率及其通過內(nèi)在化失活的速率。受體嵌入胞膜上的速率與受體的不斷合成和再循環(huán)密切相關(guān)。多種內(nèi)源性介質(zhì)或炎癥介質(zhì)和自然抑制物參與調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的作用。IL-4、IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)等均能明顯抑制單核巨噬細(xì)胞的致炎作用，主要表現(xiàn)為抑制TNF和IL-1的合成相釋放，并降低其促凝活性。LPS、TNF-α均可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-10，而IL-4、IL-10被激活后可強(qiáng)烈抑制IL-1、IL-6、TNF-α等介質(zhì)的合成，從而形成一個自身產(chǎn)物的負(fù)反饋循環(huán)。在膿毒癥的病理生理過程中，宿主通過自身抑制物的效應(yīng)來限制多種炎癥介質(zhì)的損害。該作用一方面依賴體內(nèi)產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子，另一方面則與可溶性受體的合成、分泌密切相關(guān)。3．細(xì)胞因子與炎癥反應(yīng)平衡的關(guān)系幾種可溶性受體，如TNF-α可溶性受體p55、p75(sTNFRsp55、p75)，IL-1受體拮抗劑(IL-lra)可作為循環(huán)細(xì)胞因子受體存在，參與調(diào)節(jié)宿主對細(xì)胞因子的反應(yīng)。在炎癥狀態(tài)時，這些受體可以很快從細(xì)胞表面釋放，調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞因子與細(xì)胞因子抑制劑的相對平衡。當(dāng)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過量或可溶性受體合成不足時，機(jī)體內(nèi)炎性細(xì)胞則被過度激活而造成抗炎因子與致炎因子的平衡失調(diào)，可能出現(xiàn)以全身炎癥反應(yīng)為特征的病理性改變。根據(jù)細(xì)胞因子與其抑制物的平衡關(guān)系，模擬體內(nèi)的防御機(jī)制，及時應(yīng)用可溶性受體等拮抗劑以調(diào)整介質(zhì)的平衡可能有助于膿毒癥的防治。正常炎癥反應(yīng)可以防止組織損傷擴(kuò)大、促進(jìn)組織修復(fù)，它屬于機(jī)體完整防御系統(tǒng)的一部分，是機(jī)體修復(fù)和生存所必需的。嚴(yán)重創(chuàng)傷和感染性因素可以觸發(fā)初期的炎癥反應(yīng)，但由于機(jī)體產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)所形成的瀑布效應(yīng)，則可使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大甚至失去控制，最終導(dǎo)致以細(xì)胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反應(yīng)。機(jī)體炎癥反應(yīng)失控所致膿毒癥不僅與細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)過度表達(dá)、分泌有關(guān)，也與機(jī)體內(nèi)源性抑制物產(chǎn)生不足有密切關(guān)系。細(xì)胞因子有其自身的內(nèi)源性抑制劑。這些自然產(chǎn)生的免疫反應(yīng)產(chǎn)物，有利于維持體內(nèi)炎癥介質(zhì)與抗炎物質(zhì)之間的平衡。(1)動物實驗研究關(guān)于細(xì)胞因子在膿毒癥中的作用及意義，許多學(xué)者采用多種膿毒癥模型進(jìn)行了探討。Tracey等給予狒狒致死量的大腸桿菌攻擊后，8h內(nèi)動物均死于膿毒性休克，主要表現(xiàn)為血壓下降、心率加快、早期心輸出量增加，并伴隨嚴(yán)重的腎衰竭和肺水腫等。所有動物TNF-α水平都升高，細(xì)菌攻擊后1.5～2.5h達(dá)峰值，4～6h后不能測出。預(yù)防性給予抗TNF-α抗體，可明顯改善動物的病理生理變化及其預(yù)后。該研究組在同樣的模型中觀察了TNF-α、IL-1、IL-6的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)在注射大腸桿菌后2h內(nèi)IL-1升高，3h即達(dá)峰值。而IL-6升高延遲，至8h才達(dá)到高峰，使用抗TNF-α抗體能有效抑制IL-1、IL-6的水平，提示TNF-α是介導(dǎo)多種細(xì)胞因子合成和嚴(yán)重感染并發(fā)癥的關(guān)鍵物質(zhì)。4．膿毒癥時細(xì)胞因子誘生的規(guī)律和意義(2)臨床研究早在1987年Waage等觀察到腦膜炎雙球菌感染時患者細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)TNF-α在這些病人體內(nèi)明顯增加，并且TNF-α水平與病死率密切相關(guān)。同樣，在腦膜炎雙球菌膿毒性休克的病人中IL-6亦升高，IL-6出現(xiàn)較TNF-α延遲，當(dāng)IL-6水平超過3ng／m1時有50％病人死亡。但I(xiàn)L-1僅在極嚴(yán)重感染的病人中升高，一般同時伴有IL-6、TNF-α、內(nèi)毒素的改變。臨床觀察表明，嚴(yán)重?zé)齻蛣?chuàng)傷病人24h內(nèi)血漿內(nèi)毒素含量即顯著上升，其升高程度與TNF-α呈正相關(guān)，這一趨勢以并發(fā)膿毒癥及MODS者尤為明顯，說明創(chuàng)傷后內(nèi)毒素血癥與體內(nèi)TNF-α等細(xì)胞因子的誘生可能有密切聯(lián)系。

炎癥反應(yīng)的重要觸發(fā)劑——內(nèi)毒素，可引起一系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并作用于機(jī)體的多種組織，造成廣泛損傷。另外，外毒素、病毒及寄生蟲感染等在機(jī)體的膿毒性反應(yīng)中也可起觸發(fā)劑的作用。細(xì)胞因子之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控對于平衡炎癥的過程，控制失控炎癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。TNF是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵部分，可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)其部分生物學(xué)效應(yīng)和參與體內(nèi)許多調(diào)節(jié)反應(yīng)。關(guān)于TNF-α與細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用，在膿毒癥發(fā)病中目前了解較多的主要包括5種因子，即IL-l、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-γ。5．膿毒癥時細(xì)胞因子連鎖反應(yīng)及網(wǎng)絡(luò)作用

(1)IL-1IL-1是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，淋巴細(xì)胞及其他一些細(xì)胞也可分泌具有IL-1活性的分子。與TNF-α相似，多種因素均可刺激體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1。IL-1在多種免疫反應(yīng)過程中均起重要的作用，其中最為重要的即是對細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)。感染過程中的發(fā)熱很大程度上是直接或間接由IL-1引起的，除可誘導(dǎo)與細(xì)菌性膿毒癥有關(guān)的發(fā)熱、炎癥作用外，IL-1還可以增加急性反應(yīng)蛋白的合成，協(xié)同TNF-α誘發(fā)低血壓、廣泛組織損害。IL-1也為革蘭陰性菌感染時一種重要的毒性介質(zhì)，在革蘭陰性菌膿毒癥的動物模型中觀察到細(xì)菌感染數(shù)小時后即可誘發(fā)IL-1升高。(2)IL-6與TNF-α、IL-1相似，IL-6也是一種非常重要的介質(zhì)，在革蘭陰性菌和內(nèi)毒素引發(fā)的全身性反應(yīng)中具有重要作用。在各種類型的感染性疾病中，包括革蘭陽性和革蘭陰性菌感染，IL-6水平均見升高，且其含量與膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程及預(yù)后密切相關(guān)。其中較為重要的是，發(fā)現(xiàn)在多種感染的炎癥局部IL-6具有明顯累積作用。另外，應(yīng)用抗IL-6抗體對革蘭陰性菌或TNF-α致死性攻擊具有一定保護(hù)效應(yīng)。IL-6在膿毒性損害早期即可產(chǎn)生，并對宿主的膿毒性反應(yīng)起主要的增強(qiáng)作用，其效應(yīng)的發(fā)揮是通過促進(jìn)急性期蛋白合成和增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)而完成。1L-6可由嚴(yán)重感染時LPS或其他一些細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-3、IFN-γ和GM-CSF等誘導(dǎo)產(chǎn)生。

(3)IL-8IL-8是另一種參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，其濃度高低與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-8是一種低分子量的細(xì)胞因子，有激活中性粒細(xì)胞的作用。研究表明，在注射LPS或IL-l后，當(dāng)IL-8濃度達(dá)峰值時，循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)從最初的粒細(xì)胞減少很快恢復(fù)，這可能是由于IL-8可以減少中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，它還可以在炎癥過程中引起中性粒細(xì)胞向炎癥部位集聚，并調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的通透性。IL-8既可由LPS刺激產(chǎn)生，亦可由TNF-α和IL-l刺激產(chǎn)生，早期局部產(chǎn)生的TNF-α和IL-1可能有助于IL-8的表達(dá)。此外，有人認(rèn)為較低濃度IL-8還可減少急性炎癥時多核巨細(xì)胞的聚集，所以在一定程度上IL-8可能有減輕炎癥的作用。(4)IL-12IL-12是一種異源二聚體細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可作為自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的激活物，并使免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)門h-1調(diào)控的反應(yīng)，因此，它是IFN-γ的主要誘導(dǎo)劑。TNF-α也是IL-12作用的介質(zhì)，但僅有在IL-12劑量較高時才起作用。巨噬細(xì)胞在感染后早期產(chǎn)生的IL-12被認(rèn)為是機(jī)體對血管內(nèi)致病原產(chǎn)生的有效免疫反應(yīng)，從而成為另一個重要的炎癥介質(zhì)，缺少TNF-α或IFN-γ受體的巨噬細(xì)胞不能合成IL-12，所以TNF-α或IFN-γ是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12的必要誘導(dǎo)劑。(5)IFN-γIFN-γ是T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，除了抗病毒效應(yīng)外，主要是作為免疫刺激物。它激活巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)粘附分子的表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞可能也是這一因子作用的重要靶細(xì)胞。有資料證明，IFN-γ是Shwartzman反應(yīng)的介質(zhì)，并且在LPS對致敏動物誘導(dǎo)的致死性效應(yīng)中起重要作用。IFN-γ作為細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種巨噬細(xì)胞激活因子，能增加細(xì)胞膜TNF-α的表達(dá)，并與TNF-α一起產(chǎn)生強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，參與細(xì)胞毒性及革蘭陰性菌膿毒癥的發(fā)病過程，注射相應(yīng)的單克隆抗體則可以顯著降低細(xì)菌攻擊小鼠的病死率。在炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展過程中，體內(nèi)出現(xiàn)作用廣泛而復(fù)雜的細(xì)胞因子，它們之間互相作用形成了彼此交錯的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，其中有的起促進(jìn)(上調(diào))作用，另一些則起抑制(下調(diào))作用，從而使這一系統(tǒng)更加完善。細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)中，它們之間互相作用形成了許多正反饋環(huán)，導(dǎo)致了所謂“瀑布效應(yīng)”，從而加重了機(jī)體的損傷。然而機(jī)體還有一些因子起抑制作用，其中IL-4、IL-10、IL-l3和TGF-β1通常被認(rèn)為是最重要的巨噬細(xì)胞抑制因子，可抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些自然產(chǎn)生的免疫反應(yīng)產(chǎn)物，有利于維持體內(nèi)炎癥介質(zhì)與抗炎物質(zhì)之間的平衡。新蝶呤(neopterin)和生物蝶呤(biopterin)是體內(nèi)三磷酸鳥苷(GTP)的代謝產(chǎn)物。業(yè)已證明，GTP在三磷酸鳥苷環(huán)水解酶I(GTP-CHl)的作用下，首先生成三磷酸-7,8-二氫新蝶呤(NH2TP)。NH2TP在非靈長類動物體內(nèi)，由6-丙酮酰-四氫葉酸合成酶作用生成5,6,7,8-四氫生物蝶呤(BH4)；在人類因缺乏該酶而生成新蝶呤。1.新蝶呤合成的調(diào)控機(jī)制根據(jù)體內(nèi)外試驗，目前認(rèn)為新蝶呤的產(chǎn)生主要有以下幾條途徑：①IFN-γ激活單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)；②內(nèi)毒素直接作用于巨噬細(xì)胞；③IFN-γ和內(nèi)毒素作用于內(nèi)皮細(xì)胞；④急性組織損傷后同種抗原或變性蛋白質(zhì)對細(xì)胞免疫系統(tǒng)的直接刺激。此外，IL-2及其他細(xì)胞因子對新蝶呤的產(chǎn)生也具有間接調(diào)節(jié)作用。三、膿毒癥時新蝶呤變化

的規(guī)律及早期診斷價值

2.新蝶呤的臨床預(yù)警意義外科危重病人，尤其是嚴(yán)重多發(fā)性創(chuàng)傷及重度燒傷病人，極易發(fā)生感染，并發(fā)膿毒癥甚至膿毒性休克。一組臨床資料顯示，48例創(chuàng)傷后肺損傷及并發(fā)膿毒癥病人，無論是否伴有急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，所有膿毒癥者血清新蝶呤水平均明顯升高，最大值為傷前水平的30倍，其原因可能系創(chuàng)傷后感染引起IFN-γ釋放，從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞大量產(chǎn)生新蝶呤。同樣，有人提出監(jiān)測血漿新蝶呤的改變，有助于大手術(shù)及創(chuàng)傷后危重病人并發(fā)膿毒癥的早期診斷，而且對其預(yù)后判斷具有一定的參考價值。

（一）膿毒癥的共同表現(xiàn)起病急、發(fā)展快、高燒40-41℃。頭痛、頭暈、胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹脹納差）。腹瀉、大汗、貧血。呼吸困難，脈搏細(xì)速。肝脾腫大，黃疸，皮下淤血。代謝失調(diào)，腎損害，蛋白尿，管型尿，酮體尿。白細(xì)胞計數(shù)↑，大于2萬-3萬，核左移，出現(xiàn)中毒顆粒。血細(xì)菌培養(yǎng)陽性。出現(xiàn)感染性休克四、全身性外科感染的臨床表現(xiàn)（二）不同病原菌引起膿毒癥的特點1.G+細(xì)菌引起的膿毒癥（主要由金葡菌引起）可有或無寒戰(zhàn)，發(fā)熱呈稽留熱或弛張熱。病人面色潮紅，四肢溫暖，常有皮疹、腹瀉、嘔吐，有轉(zhuǎn)移性膿腫，易并發(fā)心肌炎。休克發(fā)生時間晚，血壓下降慢，病人多有譫妄和昏迷。2.G-細(xì)菌引起的膿毒癥（主要由大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌引起）突然寒戰(zhàn)起始，發(fā)熱呈間歇熱，嚴(yán)重時體溫不升或低于正常。有時白細(xì)胞計數(shù)增加不明顯或反見減少。休克發(fā)生早、持續(xù)時間長，四肢厥冷，紫紺，少尿無尿。多無轉(zhuǎn)移性膿腫。原發(fā)感染灶的處理：盡早，徹底充分引流。抗菌藥物的應(yīng)用：早期、大量、廣譜、聯(lián)合用藥。支持治療：輸血、血漿、白蛋白以糾正貧血與低蛋白血癥；PN與胃腸營養(yǎng)結(jié)合以增強(qiáng)機(jī)體能量，維持正氮平衡，提高機(jī)體抵抗力。防治并發(fā)癥：盡早而合理抗休克治療，防治發(fā)生休克、腎衰、ARDS、消化道出血與水電解質(zhì)、酸堿失衡。對癥處理：降溫、鎮(zhèn)痛、吸氧等。免疫調(diào)理：見“膿毒癥干預(yù)的可能途徑”五、全身性外科感染的防治措施六、膿毒癥干預(yù)的可能途徑1.誘導(dǎo)階段2.細(xì)胞因子合成和分泌階段3.細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)階段4.次級介質(zhì)和效應(yīng)細(xì)胞損害階段

1．誘導(dǎo)階段在膿毒癥病人，引起細(xì)胞因子產(chǎn)生的第一步是LPS與細(xì)胞表面受體結(jié)合，因此，中和革蘭陰性菌外膜的成分LPS是抗介質(zhì)治療的首要措施。實驗中阻斷這一階段的方法包括：抗-LPS抗體、可溶性CD14受體、抗-LBP抗體、CD14受體拮抗劑、BPI等。目前，鼠和人源性抗核心LPS單克隆抗體E5和HA-1A已經(jīng)試用于臨床革蘭陰性菌感染病人的治療，對出現(xiàn)革蘭陰性菌血癥或不伴有休克的病人具有一定療效。作為另一種LPS識別蛋白家族成分，BPI與LPS分子結(jié)合并阻止其巨噬細(xì)胞激活效應(yīng)。BPI是來源于中性白細(xì)胞嗜苯胺藍(lán)顆粒中的抗菌及中和內(nèi)毒素蛋白質(zhì)，在嚙齒及靈長類動物它可有效拮抗致死量的內(nèi)毒素或革蘭陰性菌攻擊，其臨床效果已進(jìn)入Ⅱ期驗證階段。2．細(xì)胞因子合成和分泌階段蛋白質(zhì)合成、分泌過程中存在多個調(diào)控環(huán)節(jié)，如mRNA從DNA轉(zhuǎn)錄、mRNA加工、RNA翻譯成蛋白質(zhì)、翻譯后蛋白質(zhì)的加工和分泌，其中每一個環(huán)節(jié)都可作為膿毒癥免疫治療的目標(biāo)。許多研究已經(jīng)證實，阻斷細(xì)胞因子合成有多種方法，作用于翻譯前基因調(diào)控水平的藥物包括己酮可可堿、氨力農(nóng)[氨吡酮(amrinone)]等，它們是磷酸二酪酶的抑制劑，可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，通過一種未知的機(jī)制干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳遞，從而減輕LPS對靶細(xì)胞的反應(yīng)。己酮可可堿在小鼠內(nèi)毒素休克模型中可降低TNF-α合成，氨力農(nóng)抑制LPS誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生的作用則更為有效。此外，皮質(zhì)類固醇能阻斷巨噬細(xì)胞中TNF-αmRNA翻譯的激活，因而可減少了TNF-α3．細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)階段

阻斷TNF-α可采用抗TNF抗體、可溶性TNF受體、TNF受體Fc段嵌合蛋白等多種方法。在注射活菌攻擊后給予抗TNF抗體或TNF受體Fc段嵌合蛋白，目前的研究顯示出了不一致性。早期治療一般能獲得較好的保護(hù)作用，延遲治療在許多模型上缺乏保護(hù)作用，一般認(rèn)為在LPS攻擊后延遲治療不及攻擊早期或預(yù)防性給藥有效。TNF可溶性受體有兩種不同形式，即sTNFRp55和sTNFRp75。可溶性TNF受體的分泌被認(rèn)為是阻斷循環(huán)TNF-α和細(xì)胞TNF受體反應(yīng)的一種調(diào)節(jié)機(jī)制，從而減弱過量TNF-α所引起的效應(yīng)。sTNFRP55在限制TNF-α的毒性作用中具有肯定的效果，有資料顯示其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的抗TNF-α抗體。盡管在動物膿毒性休克和致死性模型上拮抗TNF-α已取得令人鼓舞的結(jié)果，但抗TNF-α抗體在降低28d病死率中仍末被證明有效。4．次級介質(zhì)和效應(yīng)細(xì)胞損害階段激活的內(nèi)皮細(xì)胞相中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生和釋放多種介質(zhì)，如花生四烯酸代謝產(chǎn)物、氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子等。因此，在膿毒癥病人中，設(shè)法阻斷這些介質(zhì)的作用可能有助于膿毒性休克及器官損害的防治。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非類固醇抗炎因子對膿毒癥的治療有益，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)氧酶抑制劑和中性白細(xì)胞受體拮抗劑或脂氧化酶抑制劑，對防止MODS的產(chǎn)生較單獨應(yīng)用更有效；某些抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸對膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征病人具有一定療效；在動物模型中，特異性血小板活化因子受體拮抗劑對內(nèi)毒素休克引起的致死作用有防護(hù)效應(yīng)，其試驗性觀察已進(jìn)入Ⅲ期臨床?？笴D18單克隆抗體能夠阻斷由內(nèi)毒素、IL-1、TNF誘發(fā)的中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。也有應(yīng)用抗內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(ILAM-1)和內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞粘附分子(ELAM-1，亦稱為E-選擇素)的抗體來防止中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上。在家免試驗中CD18單抗可減輕器官損傷及改善出血性休克和復(fù)蘇的存活率，治療組100％存活，而對照組僅28％存活。同樣，Walsh等發(fā)現(xiàn)CD18單抗可抑制革蘭陰性菌所致肺損傷時中性粒細(xì)胞粘附和聚集，減輕肺泡毛細(xì)血管膜的損害。E-選擇素抗體在膿毒癥及膿毒性休克的防治上可能具有良好前景。第四節(jié)經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素策略

——降階梯治療策略選擇抗菌譜覆蓋病房流行的主要菌種敏感的抗生素24~48h后根據(jù)細(xì)菌學(xué)診斷和敏感結(jié)果、臨床反應(yīng)調(diào)整一、流行病學(xué)調(diào)查銅綠假單胞菌對抗菌藥物敏感性資料來源：中國抗感染化療雜志2002，2（3）：P130表2%抗菌藥物銅綠假單胞菌（1790株）敏感中介耐藥頭孢哌酮-舒巴坦671815頭孢他啶79417氨曲南552421亞胺培南81217腸桿菌科細(xì)菌對抗菌藥物敏感性資料來源：中國抗感染化療雜志2002，2（1）：P5表9%抗菌藥物大腸埃希菌（3051）變形桿菌屬（357）克雷伯菌屬（2118）枸櫞酸菌屬（208）腸桿菌屬（1143）莫根菌屬（110）沙雷菌屬（133）敏感耐藥敏感耐藥敏感耐藥敏感耐藥敏感耐藥敏感耐藥敏感耐藥頭孢他啶79.03.693.05.957.969.822.957.433.574.516.488.610.6頭孢吡肟89.06.792.05.476.415.079.915.177.415.798.11.985.98.6氨曲南56.09.086.411.143.631.055.934.347.041.686.47.275.018.2亞胺培南99.40.498.40.899.20.798.50.598.51.495.02.797.03.0環(huán)丙沙星43.953.073.714.763.527.856.835.966.823.750.537.679.415.3阿米卡星88.59.285.713.469.528.278.216.875.320.186.412.785.511.5%6種G-桿菌對抗菌藥物敏感性資料來源：中國抗感染化療雜志2002，2（3）：P171表1%菌種（菌株數(shù)）亞氨培南頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦替卡西林-克拉維酸環(huán)丙沙星阿米卡星大腸埃希菌（36）100.097.286.191.780.661.147.291.7克雷伯菌屬*（28）100.075.082.178.689.364.371.489.3陰溝腸桿菌（13）100.038.576.953.861.530.861.592.3