線粒體遺傳病解析

生物的遺傳DNA的分布主要在染色體上細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞核遺傳細(xì)胞質(zhì)遺傳（所以說，染色體是DNA的主要載體）例：紫茉莉葉色的遺傳LouiswithinbredcornLouiswithhybridcornMitochondrialDNAmutationscanhelpintheproductionofhybridcorn!什么是線粒體遺傳?。╩itochondrialdiseases）

線粒體遺傳病是由于mtDNA的突變所導(dǎo)致。有性生殖的方式?jīng)Q定了線粒體遺傳屬于母系遺傳。（細(xì)胞質(zhì)遺傳）1987年首次提出線粒體病概念，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。線粒體病(mitochondriopathy)的定義

因遺傳缺陷引起線粒體代謝酶的缺陷導(dǎo)致ATP合成障礙，能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細(xì)胞病(mitochondrialcytopathy)。也可見散發(fā)病例。線粒體的主要功能體現(xiàn)在氧化磷酸化系統(tǒng)：產(chǎn)生能量，生成氧自由基，調(diào)節(jié)程序化細(xì)胞死亡,即細(xì)胞凋亡(apoptosis)。mtDNA的結(jié)構(gòu)特征線粒體是動(dòng)物細(xì)胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的細(xì)胞器。其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳線粒體基因組特點(diǎn)線粒體基因組全長16569bp；不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈；重鏈（H鏈）富含鳥嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。線粒體基因組構(gòu)成mtDNA分為編碼區(qū)與非編碼區(qū)編碼區(qū)：各基因之間排列極為緊湊，部分區(qū)域出現(xiàn)重疊，無內(nèi)含子，缺少終止密碼子，僅以U或UA結(jié)尾。非編碼區(qū)

控制區(qū)（Dloop）：1122bp，H鏈復(fù)制起始點(diǎn)，H鏈和L鏈的啟動(dòng)子，保守序列。L鏈復(fù)制起始區(qū)編碼區(qū)為保守序列，包括37個(gè)基因：2個(gè)基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、2S）22個(gè)基因編碼線粒體中的tRNA13個(gè)基因編碼與線粒體氧化磷酸（OXPHOS）有關(guān)的蛋白質(zhì)。

mtDNA結(jié)構(gòu)16569bpComplexⅠComplexⅢComplexⅣATPase8/6rRNAtRNA線粒體基因組遺傳半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103ATPas保留復(fù)制半自主性的細(xì)胞器100多種蛋白質(zhì)中，只有10種左右是線粒體自身合成的，其它蛋白質(zhì)是由核基因組編碼的線粒體遺傳系統(tǒng)仍需依賴于細(xì)胞核遺傳系統(tǒng)線粒體的復(fù)制線粒體DNA的復(fù)制：

D－環(huán)復(fù)制、

θ復(fù)制、滾環(huán)復(fù)制等線粒體的復(fù)制分裂、芽生等線粒體基因的突變點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少mtDNA點(diǎn)突變2/3發(fā)生于編碼tRNA、rRNA的基因1/3點(diǎn)突變發(fā)生于編碼mRNA的基因點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少缺失、重復(fù)大片段的缺失往往涉及多個(gè)基因，可導(dǎo)致線粒體OXPHOS功能下降，產(chǎn)生的ATP減少，從而影響組織器官的功能。常見缺失8483～134598637～160734389～14812點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少AD或AR遺傳，與nDNA有關(guān)。mtDNA突變率高于核DNA近20倍，原因可能是Mi中氧基團(tuán)誘發(fā)突變，以及mtDNA修復(fù)能力有限。mtDNA的突變率和進(jìn)化率極高mtDNA突變率比nDNA高10～20倍，其原因：基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力線粒體疾病的遺傳

一、母系遺傳（maternalinheritance）母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。注意：遺傳瓶頸效應(yīng)

母系遺傳線粒體基因組的遺傳表現(xiàn)出典型的母系遺傳的特點(diǎn)：只有女性患者可將致病基因傳遞給后代，而后代無論男女均可發(fā)病。精子的線粒體外膜上存在有泛素，當(dāng)精子進(jìn)入卵子后，受精卵以一種主動(dòng)的方式降解了來自精子的線粒體及其中的DNA。二、多質(zhì)性

人體不同類型的細(xì)胞含線粒體數(shù)目不同，通常有成百上千個(gè)，而每個(gè)線粒體中有2～10個(gè)mtDNA分子，由于線粒體的大量中性突變，因此，絕大多數(shù)細(xì)胞中有多種mtDNA拷貝，其拷貝數(shù)存在器官組織的差異性。三、異質(zhì)性

同質(zhì)性（homoplasmy）:同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的。異質(zhì)性（heteroplasmy）:同時(shí)存在野生型和突變型mtDNA。同一個(gè)體不同組織、同一組織不同細(xì)胞、同一細(xì)胞甚至同一線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；同一個(gè)體在不同的發(fā)育時(shí)期產(chǎn)生不同的mtDNA。四、閾值效應(yīng)

突變型mtDNA的表達(dá)受細(xì)胞中線粒體的異質(zhì)性水平以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，可產(chǎn)生不同的外顯率和表現(xiàn)度。閾值:能引起特定組織器官功能障礙的mtDNA的最少數(shù)量。

閾值效應(yīng)（thresholdeffects）突變所產(chǎn)生的效應(yīng)取決于該細(xì)胞中野生型和突變型線粒體DNA的比例，只有突變型DNA達(dá)到一定數(shù)量（閾值）才足以引起細(xì)胞的功能障礙，這種現(xiàn)象稱為閾值效應(yīng)。閾值效應(yīng)的一個(gè)表現(xiàn)就是在某些線粒體遺傳病的家系中，有些個(gè)體起初并沒有臨床癥狀，但隨年齡增加由于自發(fā)突變、環(huán)境選擇等原因，突變型DNA逐漸積累，線粒體的能量代謝功能持續(xù)性下降，最終出現(xiàn)臨床癥狀。MaternalinheritanceofthemitochondrialdiseaseMERRFMERRF(myoclonicepilepsyandraggedredfiberdisease).Symptoms:Uncontrolledjerking,muscleweakness,deafness,heartproblems,kidneyproblems,andprogressivedementia.Pedigreeanalysis:-Maternalinheritance-VariationsintheseverityofsymptomsGenetics,fromGenestoGenomes,Hartwelletal.,2ndedition.Diseasephenotypesreflecttheratioofmutant-to-wild-typemtDNAsandtherelianceofcelltypeonmitochondrialfunctionMERRFpatient:

Heteroplasmic

mitochondrialtRNA

mutationRandompartitioningDifferenttissuesareaffecteddifferentlyGenetics,fromGenestoGenomes,Hartwelletal.,2ndedition.五、不均等的有絲分裂分離

細(xì)胞分裂時(shí)，突變型和野生型mtDNA發(fā)生分離，隨機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子。線粒體基因突變與線粒體基因病對(duì)mtDNA分子病理學(xué)的研究證實(shí)mtDNA突變在許多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時(shí)發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。二、線粒體遺傳?。╩itochondrialdiseases）線粒體病是由線粒體DNA異常所致(例如缺失,重復(fù),突變)。心肌、骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)，完全依賴氧化磷酸化，因此，Mi病常常表現(xiàn)為肌病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。典型的Mi病是Leber`s遺傳性視神經(jīng)病。視神經(jīng)進(jìn)行性變，急性視覺喪失，通常在20歲左右發(fā)病。氧化磷酸化隨著年齡的增長而衰退，這與mtDNA突變的積累有關(guān)。線粒體肌病(mitochondrialmyopathy):病變以骨骼肌為主。伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者稱線粒體腦肌病。線粒體腦病：病變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)Leber遺傳性視神經(jīng)病——一種罕見的眼部線粒體疾病，是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。首先報(bào)道本病的LeberT醫(yī)生Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)典型的LHON首發(fā)癥狀為視物模糊，接著在幾個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)無痛性、完全或接近完全的失明?？砂橛猩窠?jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等?；颊叨嘣?8～20歲發(fā)病，男性較多見。誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。9個(gè)線粒體基因突變與該病有關(guān)，突變種類達(dá)18種。主要突變類型：MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G(ND:呼吸鏈復(fù)合物)使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，因而對(duì)需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。11778G→A導(dǎo)致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產(chǎn)生。

Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)11778G→AmtDNA11778位點(diǎn)G→A的突變一個(gè)LHON的典型系譜

視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，導(dǎo)致失明。男性發(fā)病率為女性5倍，原因不明。Leber遺傳性視神經(jīng)病個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過96％時(shí)發(fā)病，少于80％時(shí)男性病人癥狀不明顯。MERRF綜合征MERRF綜合征又稱肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病，一種罕見的雜質(zhì)性母系遺傳病，具有多系統(tǒng)紊亂的癥狀：RRF（碎紅纖維）：肌肉細(xì)胞中含有大量異常的線粒體堆積物，可被特殊染料染成紅色陣攣性癲癇的短暫發(fā)作共濟(jì)失調(diào)肌病輕度癡呆耳聾脊髓神經(jīng)退化mtDNA結(jié)構(gòu)16569bpMERRF綜合征8344bpMTT