免疫治療免疫相關(guān)不良反應的處理

2020-09-06

免疫治療免疫相關(guān)不良反應的處理

01免疫相關(guān)不良反應的發(fā)生機制及特點免疫相關(guān)不良反應的處理原則02目錄

什么是irAEs？免疫檢查點抑制劑(ICIs)阻斷T細胞負性調(diào)控信號，解除免疫抑制，增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡累及到正常組織時發(fā)生的不良反應，稱為irAEsirAEs可發(fā)生于全身各個器官幾乎可以影響全身各個器官常見的irAEs：皮疹、結(jié)腸炎、垂體炎、甲狀腺炎、關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、貧血等危及生命的irAEs：心肌炎、肺炎、腦炎和肝炎免疫相關(guān)不良反應(Immune-RelatedAdverseEvents,irAEs)MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019;16(9):563-580.目錄免疫相關(guān)不良反應的發(fā)生機制及特點常見免疫相關(guān)不良反應的處理最常見的靶器官：

皮膚：44%

胃腸道：35%內(nèi)分泌系統(tǒng)：6%肝臟：5%神經(jīng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、血液、眼睛：很少涉及3級及以上：

胃腸道：11%

皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟：不到5%常見irAEs：皮膚毒性、胃腸道毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性CTLA-4抑制劑所致不良反應(一項納入1265例患者的薈萃分析)WangY,etal.JAMAOncol.2019;5(7):1008-1019.BertrandA,etal.BMCMed.2015;13:211.PD-(L)1抑制劑所致不良反應(一項納入20128例患者的薈萃分析)NCCNESMOSITCASCOCSCO隨著ICIs的廣泛應用，irAEs管理指南/共識陸續(xù)發(fā)表免疫治療涉及：繼續(xù)使用、延遲/暫停、停用irAEs的一般處理原則繼續(xù)使用暫停使用局部使用糖皮質(zhì)激素，或全身使用糖皮質(zhì)激素，口服潑尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基潑尼松龍停用基于患者的風險/獲益比討論是否恢復ICICs治療

全身使用糖皮質(zhì)激素治療口服潑尼松或靜脈使用1-2mg/（kg.d）甲基潑尼松龍永久停用全身糖皮質(zhì)激素治療靜脈使用1-2mg/（kg.d）甲基潑尼松龍，連續(xù)3天，若癥狀緩解逐漸減量至1mg/（kg.d）維持，后逐步減量，6周左右減至停藥出現(xiàn)輕度毒性（G1無需住院）出現(xiàn)中度毒性（G2無需住院）出現(xiàn)重度毒性（G3需住院治療）出現(xiàn)危及生命的毒性（G4住院治療，考慮收入ICU治療）是最常見的不良事件，發(fā)生率高：通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)多數(shù)可以通過適當?shù)母深A而不會影響ICIs的繼續(xù)使用皮膚毒性(斑丘疹/皮疹)的處理分級描述I級推薦II級推薦III級推薦G1斑疹/丘疹區(qū)域<10%全身體表面積(BSA)，伴或不伴癥狀(例如:瘙癢、灼痛或緊繃)繼續(xù)ICIs治療局部使用潤膚劑口服抗組胺藥物使用中等強度的糖皮質(zhì)激素(局部外用)必要時進行血常規(guī)、肝腎功能檢查G2斑疹/丘疹區(qū)域占10%~30%全身BSA，伴或不伴癥狀(例如:瘙癢、灼痛或緊繃);日常使用工具受限局部使用潤膚劑口服抗組胺藥使用強效的糖皮質(zhì)激素外用和/或潑尼松，0.5~1mg/(kg·d)考慮暫停ICIs治療必要時進行血常規(guī)、肝腎功能檢查考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科并行皮膚活組織檢查G3斑疹/丘疹區(qū)域>30%全身BSA，伴或不伴癥狀(例:紅斑、紫癜或表皮脫落)，日常生活自理受限暫停ICIs治療使用強效的糖皮質(zhì)激素外用，潑尼松，0.5~1mg(/kg·d)(如無改善，劑量可增加至2mg/(kg·d)考慮住院治療請皮膚科急會診皮膚組織活檢必要時進行血常規(guī)、肝腎功能檢查注射用卡瑞利珠單抗說明書.中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,

2019納武利尤單抗注射液說明書帕博利珠單抗注射液說明書分級a~c描述管理建議G1單個或多個結(jié)節(jié)，最大徑＜10mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療針對出血的患者，予以局部處理防治感染G2單個或多個結(jié)節(jié)，最大徑＞10mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除針對出血的患者，予以局部處理防治感染G3多個結(jié)節(jié)，伴有感染暫停ICIs治療，直至毒性降至1級根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治療由于CTCAE_4.03缺乏針對RCCEP的分級標準，此分級參考了皮膚和皮下組織疾病的分級標準。導致RCCEP最常見的藥物是PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗

；所有報道的RCCEP都是Gl~G2，絕大部是G1(>80%)；大部分RCCEP出現(xiàn)在ICIs治療的第一個周期內(nèi)（73.1%）。到目前為止，尚無ICIs治療導致4-5級RCCEP的報道。皮膚毛細血管增生癥中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,

2019胃腸毒性(腹瀉/結(jié)腸炎)的處理納武利尤單抗注射液說明書帕博利珠單抗注射液說明書注射用卡瑞利珠單抗說明書分級描述I級推薦II級推薦III級推薦G1無癥狀;只需臨床或診斷性觀察(1級腹瀉≤4次/日)化驗檢查:血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能糞便檢查:鏡檢白細胞、蟲卵、寄生蟲、培養(yǎng)、病毒、艱難梭菌霉素、隱孢子蟲和培養(yǎng)耐藥病原體可繼續(xù)ICIs治療必要時口服補液、使用止瀉藥物對癥處理避免高纖維/乳糖飲食G2腹痛;大便黏液或帶血(2級腹瀉頻率4~6次/日)化驗檢查和糞便檢查同上有結(jié)腸炎體征行胃腸X線檢查預約結(jié)腸鏡檢查和活檢

暫停ICIs治療無需等待結(jié)腸鏡檢查即可開始激素治療口服潑尼松，1mg/(kg·d)如48~72小時激素治療無改善或加重:增加劑量至2mg/(kg·d);考慮加用英夫利西單抗G3~G4G3:劇烈腹痛;大便習慣改變;需要藥物干預治療;腹膜刺激征(3級腹瀉頻率≥7次/日)G4:癥狀危及生命;需要緊急干預治療化驗檢查和糞便檢查同上有結(jié)腸炎體征推薦腹盆腔增強CT預約結(jié)腸鏡檢查和活檢每天復查血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、CRP飲食指導(禁食、流食、全腸外營養(yǎng));G3暫停ICIs治療;G4永久停用ICIs治療靜脈甲基潑尼松龍2mg/(kg·d)無需等待結(jié)腸鏡檢查即可開始激素治療

如48小時激素治療無改善或加重，在繼續(xù)應用激素的同時考慮加用英夫利西單抗如果英夫利西單抗耐藥，考慮維多珠單抗是最常見的不良事件之一，發(fā)生率：

納武利尤單抗：13%

帕博利珠單抗：12%

卡瑞利珠單抗：0.9%出現(xiàn)腹痛、腹瀉，要警惕免疫相關(guān)性胃腸毒性的可能性

LarkinJ,etal.NEnglJMed.2015;373(13):1270-1.中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,

2019內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的處理中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,

2019分級描述I級推薦II級推薦III級推薦甲狀腺功能減退G1無癥狀:只需臨床或診斷性檢查;無需治療繼續(xù)ICIs治療監(jiān)測TSH及游離T4，每4~6周1次如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療G2有癥狀:需要行甲狀腺激素替代療法;日常使用工具受限繼續(xù)ICIs治療

TSH升高(>10μIU/ml)，補充甲狀腺素監(jiān)測TSH及游離T4，每4~6周1次請內(nèi)分泌科會診如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療G3嚴重癥狀:個人自理能力受限;需要住院治療G4危及生命;需要緊急干預甲狀腺功能亢進G1無癥狀:只需臨床或診斷性觀察;暫無需治療繼續(xù)ICIs治療，如果有癥狀，普萘洛爾、美替洛爾或者阿替洛爾口服緩解癥狀

4~6周后復查TFTs:如果已經(jīng)緩解，不需要進一步治療;如果TSH仍然低于正常值，游離T4/總T3升高，建議行4小時或24小時攝碘率以明確是否有甲狀腺機能亢進或毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)等甲狀腺功能亢進通常會發(fā)展為甲狀腺功能減退，檢測血清TSH水平，如果TSH>10μIU/ml，則開始補充甲狀腺素G2有癥狀:需要行甲狀腺激素抑制治療;影響使用工具性日常生活活動G3嚴重癥狀:個人自理能力受限;需要住院治療G4危及生命;需要緊急干預垂體炎暫停ICIs治療，直至急性癥狀緩解如果伴有臨床癥狀，可予甲基潑尼松龍/潑尼松，1~2mg

/(kg·d)根據(jù)臨床指征給予相應激素替代治療請內(nèi)分泌科會診激素治療期間重視患者宣教，感染、創(chuàng)傷等知識考慮甲狀腺功能減退：出現(xiàn)無法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁和其他癥狀考慮甲狀腺功能亢進：出現(xiàn)無法解釋的心悸、出汗、進食和便次增多和體重減少考慮垂體炎：出現(xiàn)無法解釋的持續(xù)頭痛和/或視覺障礙肝臟毒性的處理分級描述I級推薦II級推薦III級推薦G1AST或ALT<3倍正常值上限(ULN)

總膽紅素<1.5倍ULN繼續(xù)ICIs治療每周監(jiān)測1次肝功能如肝功能穩(wěn)定，適當減少監(jiān)測頻率G2AST或ALT3~5倍ULN總膽紅素1.5~3倍ULN暫停ICIs治療0.5~1mg/kg潑尼松口服，如肝功能好轉(zhuǎn)，緩慢減量，總療程至少4周潑尼松劑量減至≤10mg/日，且肝臟毒性≤1級，可重新ICIs治療每3天檢測1次肝功能可選擇肝臟活檢G3AST或ALT5~20倍ULN總膽紅素3~10倍ULNG4:建議永久停用ICIs治療靜脈使用甲基潑尼松龍，1~2mg/kg，待肝臟毒性降至2級后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周3天后如肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯(500~1000mg，2次/日)不推薦使用英夫利西單抗G3:建議停用ICIs潑尼松劑量減至≤10mg/日，且肝臟毒性≤1級，可重新ICIs治療每1~2天檢測1次肝功能如麥考酚酯效果仍不佳，可選加用他克莫司請肝病專家會診進行肝臟CT或超聲檢查考慮肝臟活檢G4AST或ALT>20倍ULN總膽紅素>10倍ULN主要表現(xiàn)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，伴或不伴有膽紅素升高發(fā)生時間：ICIs首次用藥后8~12周鑒別診斷：應排除活動性病毒性肝炎、其他疾病導致的肝臟損傷(如脂肪肝、酒精肝等)、其他藥物導致的肝損傷等肝癌合并病毒性肝炎的患者：可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前開始抗病毒治療，定期監(jiān)測HBV-DNA和HBV表面抗原和抗體肺毒性(肺炎)的處理分級描述I級推薦II級推薦III級推薦G1無癥狀;局限于單個肺葉或<25%的肺實質(zhì)基線檢查:胸部CT、血氧飽和度、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、TFTs、ESR、肺功能

考慮在3~4周后復查胸部CT及肺功能如影像學好轉(zhuǎn)，密切隨訪并恢復治療如影像學進展，升級治療方案，暫停ICIs治療如影像學無改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀酌情痰檢排除病原體感染

每2~3天進行自我癥狀監(jiān)測，復查血氧飽和度每周復診，跟蹤癥狀變化、胸部體檢、重復血氧飽和度及胸部CTG2出現(xiàn)新的癥狀/或癥狀惡化，包括:呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱和缺氧;涉及多個肺葉且達到25%~50%的肺實質(zhì)，影響日常生活，需要使用藥物干預治療行胸部高分辨率CT，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、肺功能分析暫停ICIs治療，直至降至≤G1靜滴甲基潑尼松龍，1~2mg(/kg·d)，治療48~72小時后，若癥狀改善，激素在4~6周內(nèi)按照每周5~10mg逐步減量;若癥狀無改善，按G3~G4反應治療;如不能完全排除感染，需考慮加用經(jīng)驗性抗感染治療

3~4周后復查胸部CT臨床癥狀和影像學緩解至≤G1，免疫藥物可在評估后使用行鼻拭子、痰培養(yǎng)及藥敏、血培養(yǎng)及藥敏、尿培養(yǎng)及藥敏等檢查排除病原體感染每3天監(jiān)測一次:病史和體格檢查、血氧飽和度(靜止和活動狀態(tài)下)每周復查胸部CT、血液檢查、肺功能酌情行支氣管鏡或支氣管鏡肺泡灌洗，不典型病變部位考慮活檢G3嚴重的新發(fā)癥狀，累及所有肺葉或>50%肺實質(zhì)，個人自理能力受限，需吸氧，需住院治療行胸部高分辨率CT，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、肺功能分析永久停用ICIs治療，住院治療如果尚未完全排除感染，需經(jīng)驗性抗感染治療;必要時請呼吸科或感染科會診靜脈滴注甲基潑尼松龍，2mg/(kg·d)，酌情行肺通氣治療;激素治療48小時后，若臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至≤G1，然后在4~6周內(nèi)逐步減量;若無明顯改善，可考慮接受英夫利昔單抗(5mg/kg)靜脈滴注，或嗎啡麥考酚，1g/次，2次/日，或靜脈注射免疫球蛋白行鼻拭子、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等檢查排除病原體感染行支氣管鏡或支氣管鏡肺泡灌洗，不典型病變部位考慮活檢G4危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，需要插管等緊急干預措施注射用卡瑞利珠單抗說明書NishinoM,etal.JAMAOncol.2016;2(12):1607-1616.OshimaY,etal.JAMAOncol.2018;4(8):1112-1115.中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,

2019發(fā)生率：小于5%

(卡瑞利珠單抗3.6%)發(fā)生時間：相對較晚，中位發(fā)生時間2.8個月主要癥狀：呼吸困難(53%)、咳嗽(35%)、發(fā)熱(12%)、胸痛(7%)超過85%的患者可以通過停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈高危人群：接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動基因敏感突變陽性的NSCLC患者；存在COPD、肺纖維化、肺部活動性感染的患者如何區(qū)分免疫相關(guān)性肺炎和放射性肺炎免疫相關(guān)性肺炎的臨床通常表現(xiàn)為呼吸困難，但1/3患者無任何臨床癥狀CSCO《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》2019中國醫(yī)藥指南.2012;10(31):72-74免疫相關(guān)性肺炎特征1放射性肺炎特征2發(fā)生時間免疫相關(guān)性肺炎可能在任何時間發(fā)生，但是與其他irAEs相比，肺炎發(fā)生的時間相對較晚，中位發(fā)生時間在2.8個月左右急性放射性肺炎出現(xiàn)在放療開始后的第1-3個月臨床表現(xiàn)呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），偶爾會發(fā)生缺氧且會快速惡化以致呼吸衰竭但是約1/3患者無任何癥狀，僅有影像學異常早期癥狀為低熱、干咳、胸悶；較嚴重者有高熱、呼吸困難、胸部疼痛、濕噦音或摩擦音少數(shù)患者還有痰出血或咯血、急性呼吸窘迫，甚至肺源性心臟病導致死亡。影像學表現(xiàn)影像學上多見磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影，主要位于兩肺下葉為主，其次為中葉，上葉最少見；有別于分子靶向藥物所致的彌漫肺炎表現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎的影像學可表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為隱源性機化性肺炎、磨玻璃樣肺炎、間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎和其他非特異性肺炎照射部位密度較高的毛玻璃樣的陰影，似有許多片狀和網(wǎng)狀的陰影，邊緣尚清晰少數(shù)伴有隔角粘連或有少量胸水慢性期出現(xiàn)纖維索條影或局部胸膜肥厚等發(fā)生率：不超過1%癥狀：可能為非特異性的，如胸痛、呼吸急促、肺水腫等高風險人群：心血管病史、呼吸困難癥狀、基線心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)異常對基線檢查結(jié)果異常或疑似患者：推薦行ECG和心梗標志物檢測心臟毒性的處理分級描述I級推薦II級推薦III級推薦G1輕度一過性反應，不必中斷輸液，不必干預治療前推薦檢查ECG和檢測BNP、心梗標志物(肌酸激酶和肌鈣蛋白)輕度異常者治療期間密切隨訪G2治療或者中斷輸液，對癥處置(如抗組胺藥、NSAIDs、麻醉藥或靜脈輸液等);24小時內(nèi)預防性用藥請心內(nèi)科積極處置基礎(chǔ)疾病(心衰、房顫等)主動控制心臟疾病分析按因素(包括高血壓、高血脂、吸煙和糖尿病等)G3延遲性(如不必快速對癥進行處置，或暫時停止輸液);初始處理后癥狀再發(fā);住院治療處理后癥狀未能完全緩解立即請心內(nèi)科會診，完善ECG檢查、心肌損傷標志物(肌酸激酶和肌鈣蛋白)、炎性標志物(ESR、CRP、WBC)心臟彩超或MRI檢查心電監(jiān)護永久停用ICIs給予甲基潑尼松龍沖擊，1g/日，持續(xù)3~5天，治療至心功能恢復基線后，在4~6周內(nèi)逐漸減量評估其他原因:病毒滴度、超聲心動圖、癥狀嚴重時行活檢G4威脅生命的后果;需要緊急處理永久停用ICIs，立即請心內(nèi)科會診

完善ECG檢查、心肌損傷標志物