心力衰竭的藥物治療

心力衰竭的藥物治療第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日慢性心功能不全藥（CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當?shù)撵o脈回流下，心臟排出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。

第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下

心臟能力減損靜脈淤血動脈灌注不足第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日病因基本病因心肌負荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負荷過重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日

誘發(fā)因素在臨床上，約90%的心力衰竭病人發(fā)病時存在明顯的誘因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）長期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物（五）其他換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負擔的因素都可能成為心力衰竭的誘因！第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日表3.1980、1990、2000年上海地區(qū)2178例心力衰竭患者病因分布-------------------------------------------------------

不同病因在3個年度住院患者中的構(gòu)成比(%)--------------------------------------1980年1990年2000年-------------------------------------------------------風濕性瓣膜病46.824.2*8.9**冠心病31.140.655.7高血壓8.510.313.9#擴張型心肌病6.06.97.5其他7.618.014.0--------------------------------------------------------*注：與1980年比較，*P<0.0001；與1990年比較，**P<0.0001,#P=0.04第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日表6Framingham研究中心力衰竭病人的死亡率---------------------------------------------診斷后男性女性---------------------------------------------2年37％33％6年82％67％---------------------------------------------------第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)左心

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日全心左心衰＋右心衰第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日階段A：有心力衰竭危險，但沒有心臟結(jié)構(gòu)性病變階段B：有心臟結(jié)構(gòu)性病變，但沒有心力衰竭癥狀階段C：有心力衰竭癥狀并有心臟結(jié)構(gòu)病變階段D：終末期病人需要特殊治療。慢性心力衰竭最新分級方法（美國指南）第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日

提高運動耐量防止心臟進一步受損防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu)改善預后，降低死亡率

CHF藥物治療目標第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日§1CHF的病理生理及治療藥物分類（一）CHF的心肌的功能和結(jié)構(gòu)的改變

1.功能改變

:1）收縮功能的下降–

正性肌力；減輕負荷

2）舒張功能障礙–β受體阻斷藥；ACEI等；

2.結(jié)構(gòu)變化:1）心肌細胞凋亡

2）心肌細胞外基質(zhì)各成分增加

3)心肌肥厚與重構(gòu)

第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日§1CHF的基本病理生理及治療藥物（二）CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心細胞β1-受體的密度下降

2．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

3．精氨酸加壓素分泌增加

4．其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日心肌損害后神經(jīng)激素激活

心肌受損刺激交感中樞性NE釋放血管收縮水潴留前負荷血管充血刺激血管加壓素血漿血管加壓素AdoptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50后負荷心肌功能刺激腎素血漿血管緊張素-II醛固酮鈉潴留第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日§1CHF的基本病理生理及治療藥物（三）CHF時心肌腎上腺β受體信號轉(zhuǎn)導變化

1．β1-受體下調(diào)

2．β1-受體與興奮性Gs蛋白脫藕聯(lián)或減敏

3．G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加

→→受體與G蛋白脫耦聯(lián)→→受體減敏。

第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日

心衰治療發(fā)展史

非藥物治療

臥床:制動;限制入液量;洋地黃類,利尿劑1980s以前藥物治療洋地黃類;利尿劑;血管擴張劑;正性肌力藥1980s藥物治療洋地黃類;利尿劑;神經(jīng)內(nèi)分泌藥物1990s機械裝置CRT;ICD;LVAD;其他?2000s細胞/基因基因治療

;細胞植入/再生

;異種移植2010s第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日（四）抗CHF藥物的分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥(1)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥，如卡托普利

(2)血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥:氯沙坦等(3)醛固酮拮抗藥:螺內(nèi)酯2.利尿藥

氫氯噻嗪、呋塞米等3.β受體阻斷藥

美托洛爾、卡維地洛等4.強心苷類地高辛5.擴血管藥：硝普鈉、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非強心苷類正性肌力藥米力農(nóng)，維司力農(nóng)等。

第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

慢性心力衰竭治療的基石

卡托普利

（Captopril）

依那普利

（Enalapril）臨床試驗證明：

ACEI能緩解癥狀，降低病死率和改善預后基礎(chǔ)研究證實：

ACEI能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日循環(huán)和局部組織中的ACEAngI緩激肽ACE抑制藥AngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長增殖、抗肥厚促進促進血管內(nèi)皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進AngIAngIIACE抑制藥治療心衰的作用機制第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日ACEI治療CHF的臨床應(yīng)用與評價

既能：消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量。又能：防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。常與利尿藥、地高辛等藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。缺點：咳嗽,血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用對ACE途徑及非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ都有拮抗作用也能預防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)

CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少作為對ACE抑制藥不耐受者的替代品第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日三、抗醛固酮藥

臨床研究證明，常規(guī)治療加用螺內(nèi)酯可顯降CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學和臨床癥狀。CHF時單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。

第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日

利尿藥

心力衰竭的基本治療中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪強效：如呋塞米弱效：留鉀利尿如螺內(nèi)酯第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日

利尿藥治療CHF利尿藥久用降低血管壁Na+,血管擴張，降低心臟負荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫,改善心功能。第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日

臨床應(yīng)用(1)輕度CHF單獨應(yīng)用利尿效果良好,常用噻嗪類利尿藥.對CHF伴有明顯充血和郁血者尤為適用。如無靜脈充血征象時，用利尿藥并無意義，反因激活神經(jīng)內(nèi)分泌功能，興奮RAAS系統(tǒng)，增加血漿NA水平而產(chǎn)生不利影響。中度CHF者，可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日

臨床應(yīng)用(2)嚴重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，需迅速強力利尿，宜靜脈給予大劑量呋塞米。留鉀利尿藥如螺內(nèi)酯利尿作用較弱，少單用，多與其它利尿藥合用，增強利尿效果及防止失鉀。常用于嚴重CHF伴腹水者。對用ACE抑制藥、β-受體阻斷藥治療的嚴重CHF患者，加用螺內(nèi)酯可防止纖維化，明顯降低死亡率和猝死。第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日β-受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念:

CHF時禁用β受體阻斷藥，因其可抑制心肌收縮力，使心衰惡化。近十年來在CHF的治療上發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，研究證明，CHF時交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加，對心肌產(chǎn)生有害的效應(yīng)，可促CHF惡化。因此，該研究為β受體阻斷藥治療CHF奠定了重要的理論基礎(chǔ)。第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日卡維地洛(carvedilol）對擴張型心肌病伴CHF患者。能緩解癥狀,上調(diào)β1受體，拮抗過高的交感效應(yīng)，抑制RAAS而減輕心臟的前后負荷；減慢心率和減少心肌耗氧量，提高運動耐力,臨床應(yīng)用收到良好效果。主要藥物第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日

一、β受體阻斷藥治療心衰的主要機制

1.抗交感神經(jīng)作用，上調(diào)β受體2.抑制RAAS而減輕心臟的前后負荷3.抗心律失常與抗心肌缺血作用第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日以NYHA心功能分類II~III級CHF為對象，

基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為適合?？勺柚古R床癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率，且患者能很好地耐受。CHF者長期使用β-受體阻斷藥，不僅可改善臨床癥狀和血流動力學的異常，而且可提高CHF患者的生活質(zhì)量、改善長期預后和降低死亡率臨床應(yīng)用第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日15.612.411.97.8SOLVD(1991)CIBIS-IIMERIT-HF(1999)利尿劑地高辛利尿劑地高辛ACEI利尿劑地高辛ACEI利尿劑地高辛β-受體阻滯劑ACEI151050一年死亡率（%）第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日HeartFailure2001接受b-受體阻滯劑治療的有b-受體阻滯劑禁忌癥的適合但沒用b-受體阻滯劑治療的10%15%75%

BB應(yīng)用不充分歐洲和美國：BB使用率為9-40%。德國：使用率僅占10%。

2000年德國CHF的BB使用情況臨床實踐中的主要問題第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日β阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負性肌力作用截然不同：治療≥3月，一致改善收縮功能，LVEF增加治療4~12月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日β受體阻斷藥的應(yīng)用注意1病種選擇:對擴張型心肌病CHF的療效最好，優(yōu)于冠心病、高血壓性心臟病。2從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受又不致引起CHF。3觀察的時間要長，即其慢性效果顯著，一般心功能的改善平均奏效時間為3個月。4應(yīng)合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛,作為基礎(chǔ)治療措施。對其應(yīng)用尚需不斷探索和總結(jié)經(jīng)驗。第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日

強心苷類藥物在心血管疾病的臨床應(yīng)用中歷史最悠久，迄今已逾200年。在臨床上應(yīng)用的強心苷有:

速效：毒毛花苷-K,毛花苷-丙

中效：地高辛(digoxin)

慢效：洋地黃毒苷等

基本結(jié)構(gòu)：苷元＋糖

苷元:甾核＋不飽和內(nèi)酯環(huán)

近20年來對其作用機制及其在CHF中的治療地位有了新的認識。

第五節(jié)強心苷類（Cardiacglycosides）

第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)認為強心苷的主要作用是:

增強心肌

收縮性。

晚近研究表明，

強心苷具有直接和間接

改善CHF時神經(jīng)體液異常的作用

也是其治療CHF的重要機制，可視其為

“神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑”

強心苷藥理作用第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日藥理作用對心臟的作用

1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）即加強心肌收縮性

(1)心臟收縮敏捷，收縮期縮短，舒張期延長，使心臟得到充分供血和休息(2)增加心臟排出量(3)降低心肌耗氧量，提高心臟效率

抑制Na+-K+-ATPase→細胞內(nèi)鈉↑鉀↓→鈉鈣交換↑→胞內(nèi)鈣↑→心肌興奮收縮藕聯(lián)加強→收縮加強第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日正性肌力作用機制細胞外細胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Na+Ca++Na+↑↑強心苷正性肌力作用機制Ca++↑↑Na↑-第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日藥理作用對心臟的作用減慢心率作用強心苷的迷走效應(yīng)是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。第四十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日藥理作用對心臟的作用3.對傳導組織和心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

————————————————————————————————————自律性降低★

增高●傳導性減慢★有效不應(yīng)期縮短★縮短●

————————————————————————————————————

迷走興奮★促鉀外流抑鈣內(nèi)流；過度Na+-K+-ATPase抑制●第四十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日對伴有房顫或室率快的心功能不全療效最佳

對瓣膜病、風心(高度二尖瓣狹窄除外)、冠心和高心所導致的心功不全療效較好對有機械性阻塞和有能量代謝障礙的心功能不全療效差對肺心、活動性心肌炎(如風濕活動期)或嚴重心肌損傷,療效也較差,且容易發(fā)生中毒。臨床應(yīng)用CHF第四十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日1.心房纖顫:抑制房室傳導，增加隱匿傳導,減慢心室率2.心房撲動縮短心房不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫轉(zhuǎn)為房顫后，停用強心苷，部分恢復竇性節(jié)律3.陣發(fā)性室上性心動過速

興奮迷走神經(jīng)活性，抑制房室傳導，因而有效臨床應(yīng)用心律失常第四十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。某些神經(jīng)癥狀如頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、譫妄、幻覺，偶見驚厥，還有黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。不良反應(yīng)及防治第四十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日快速型心律失常:其中以室性早搏為多見早見機制：高度抑制Na+-K+-ATP遲后除極（有人主張應(yīng)用Ca2+通道阻滯藥）房室傳導阻滯：迷走神經(jīng)興奮性；高度抑制Na+-K+-ATP

竇性心動過緩:

抑制竇房結(jié)心臟毒性最嚴重、最危險的不良反應(yīng)第四十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日

停藥。1.過速性心律失常

靜脈滴注鉀鹽(細胞外K+可阻止強心苷與膜Na+-K+ATP酶的結(jié)合，故能阻止毒性的發(fā)展)2.心動過緩或II、III度房室傳導阻滯用阿托品解救，禁用鉀鹽。中毒救治第四十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日對嚴重中毒者苯妥英鈉:

與強心苷爭奪Na+-K+-ATP酶，能抑制早搏、心動過速，并不減慢房室傳導。利多卡因:

解救室性過速及心室顫動。地高辛抗體Fab片段:

對危及生命的極嚴重中毒者，靜脈注射，能迅速結(jié)合并中和地高辛，使后者脫離Na+-K+-ATP酶而解除毒性.第四十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日強心苷類藥物的安全范圍窄抗心律失常藥（奎尼丁、胺腆酮、鈣通道阻滯藥、普羅帕酮等）提高地高辛血藥濃度、減少地高辛用量

苯妥英鈉

降低地高辛血藥濃度

擬腎上腺素藥

提高心肌自律性

排鉀利尿藥致低血鉀加重強心苷毒性

藥物相互作用第四十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日

擴張小動脈

血管擴張藥

擴張靜脈

↓↓血壓↓

外周阻力

↓

回心血量↓↓↓↓↓冠脈供血后負荷↓↓前負荷↓

改善心功能

↓

LVFP↓LVEDP

↓氧耗↓肺楔壓