感染與腦血管病課件

貴州年會微生物感染、炎癥與心腦血管相關(guān)性研究現(xiàn)狀心腦血管病的發(fā)病機理十分復(fù)雜，致病因素也很多，除傳統(tǒng)的公認的危險因素外，感染與炎癥在心腦血管疾病中的致病作用越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，并成為當(dāng)前國內(nèi)外臨床學(xué)界的研究熱點。動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病已成為眾多研究者的共識，這一全新概念的提出，將推動和豐富心腦血管疾病發(fā)病機理的研究，為心腦血管病的防治提供新的思路。一、病原微生物感染與AS相關(guān)性研究的證據(jù)

1.人類頸A硬化斑塊中檢出幽門螺桿菌（HP）38例AS斑塊中，20例（53%）檢出Hp-DNA，這20例中有10例于血管內(nèi)皮細胞表面和間隙檢出HP。38中19例（50%）存在ICAM-1表達，20例Hp-DNA陽性者中，15例（75%）有ICAM-1表達。18例陰性中，僅4例（22%）存在ICAM-1表達。7例無頸A硬化的尸檢標本無1例檢出HP和ICAM-1表達。76例冠心病血清中HP的特異性IgG抗體陽性率達81.5%，與對照組（51%）相比有顯著性差異。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hp-IgG濃度與腦梗死神經(jīng)功能缺損程度成正相關(guān)。2.肺炎衣原體（CPN）感染與ASThomas(1998)應(yīng)用多項現(xiàn)代先進技術(shù)自多處（多根）動脈檢出肺炎衣原體，陽性率與對照組比較見表。人群血清CPN抗體（IgG）隨年齡增加，老年人達70%，抗體滴度>128者，血管壁明顯增厚，多項研究發(fā)現(xiàn)，中老年AS病人血清CPN抗體顯著高于對照組。新西蘭學(xué)者對進食正常食物的大鼠給鼻內(nèi)接種CPN后出現(xiàn)主AS病變，對冠心病予以阿奇霉素治療，其心血管事件發(fā)生率比對照組顯著減少，Melnick等提出CPN是AS的獨立危險因素。3.病毒感染與AS(1)巨細胞病毒（HCMV）感染與AS病毒通過淋巴細胞和單核細胞播散到全身，主要侵及循環(huán)系統(tǒng)，感染血液細胞和平滑肌細胞。人類血清中抗巨細胞病毒抗體陽性率較高。青少年為15%，成人50%，>70歲為70%。AS組織中檢出CMV，抗原陽性率29－52%，HCMV-DNA（冠狀A(yù)病變標本）為63.2%，對照組為14.3%，冠心病CMVIgG抗體90%顯著高于對照組。冠脈成形術(shù)和支架植入術(shù)后，有狹窄和血栓形成組其血清IgG抗體顯著高于非狹窄組（P<0.001）。動物實驗發(fā)現(xiàn)動脈平滑肌細胞中存在活動的CMV感染，內(nèi)膜平滑肌細胞比中間層平滑肌細胞更易感染CMV，鼠A管腔有炎性細胞堆積，與人類AS早期病變相似。（2）單純皰疹病毒（HSV）與AS多項研究表明，HSV感染與AS有關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，成年平滑肌細胞HSV-1感染率比幼鼠高，年齡是AS的一個危險因素；病毒的宿主細胞膽固醇代謝異常，脂質(zhì)易在管壁中沉積；內(nèi)皮細胞感染HSV后吸引白細胞，引起炎性損傷；同時引起內(nèi)皮促凝物質(zhì)（凝血酶等）改變，促進AS和血栓形成；對剛損傷部位進行DNA原位雜交發(fā)現(xiàn)，HSV感染與冠狀A(yù)和主A損傷的早期發(fā)展有關(guān)。45%的冠狀A(yù)旁路手術(shù)中取出的活檢標本檢出HSV。機械磨損特別是那些暴露在高剪切刀的部位如血管分叉處易遭潛伏的HSV感染，這些部位也正是硬化斑塊和血栓形成的部位。二．血清炎性反應(yīng)物質(zhì)（炎癥標志物）的臨床作用和意義炎癥在AS的各個時期都有突出的變化，受累的A也多，全身炎癥活動增強，血漿中的炎性標志物表達增高。在眾多的標志物中，炎性粘附分子、白細胞介素、腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白（CRP）與心腦血管病的關(guān)系最為密切。血管內(nèi)皮損傷在細胞因子作用下，釋放VCAM-1、ICAM-1，醫(yī)學(xué)上已把二者作為心管疾病的預(yù)測指標，HP陽性斑塊中有高頻率ICAM-1表達，反映內(nèi)皮炎癥活動增強，是HP感染引起內(nèi)皮炎癥重要依據(jù)?？扇苄訴CAM-1增高可預(yù)測頸A分支處內(nèi)膜增厚，是AS進展程度的獨立危險因素。IL-6、IL-8和TNF-a等細胞因子可促進血小板原性生長因子等的表達，促進血管平滑肌細胞增殖，觸發(fā)炎癥導(dǎo)致AS。TNF-a的過度表達和持續(xù)增高，使心梗后的冠脈事件的復(fù)發(fā)率增高且預(yù)后不良。研究最多的是高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）,1985年Reynold首次證明，CRP存于AS斑塊內(nèi)，在血管損傷過程中起直接作用，中重度高血壓患者CRP水平很高，則心臟病、腦卒中發(fā)作的危險性也隨之加倍，降低CRP水平可減少心腦血管病的發(fā)生。Ridker等對1086名健康男性進行為期8年的追蹤觀察，發(fā)生腦梗死的CRP水平較未發(fā)生腦梗死者顯著升高，提示CRP血漿基礎(chǔ)水平可以預(yù)測首次發(fā)生腦梗死的危險性。CRP通過調(diào)節(jié)單核細胞聚集、刺激血管內(nèi)皮釋放粘附分子、激活補體、刺激組織因子生成、啟動血凝過程等多種途徑調(diào)節(jié)炎癥過程。目前已被作為預(yù)測心腦血管病發(fā)生的獨立危險因子。2.HP感染與出血性中風(fēng)作者對腦出血及對照組血清HP-CagA抗體IgG檢測發(fā)現(xiàn)，病例組（59.26%）高于對照組（26.67%）。另一作者觀察腦出血與腦梗死者血清HP-IgG,其陽性率（72%，76%）比對照組（58%）高，但二者無顯著差異。提示HP感染是腦出血和腦梗死的又一危險因素。這可能與炎癥造成AS持續(xù)發(fā)展有關(guān)。趙海濱等對HP感染與蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，病例組HP-IgG陽性率顯著高于對照組（P<0.05）,且HP-IgG陽性者TG、TC、LDL呈正相關(guān)，與HDL呈負相關(guān)。作者對HP感染與SAH的作用機制進行了探討。并建議在處理SAH時加用抗HP治療，有助于提高療效。國外大批學(xué)者通過動物模型和臨床試驗，對SAH后腦血管痙攣（CAS）與炎癥反應(yīng)進行探討。將血液注入狗的蛛網(wǎng)膜下腔并行血管造影，注射后的2，7和14天血管均強烈收縮，同時CSF中各種細胞因子表達上升，在7天時達高峰，炎癥細胞水平與CAS程度成正相關(guān)。Osuka等將IL-6注射到8只狗的脊髓內(nèi)，5只狗出現(xiàn)長時間血管痙攣。臨床上以SAH后CSF中細胞因子的濃度變化為檢測指標。

IL-Ia和IL-Ib具有相同的作用和受體，作用于內(nèi)皮細胞（促炎癥反應(yīng)）和丘腦（導(dǎo)致發(fā)熱），在SAH后8－15dCVS高峰期IL-I顯著增高，增高水平與CVS成正相關(guān)，在無CVS患者中無明顯改變。IL-6在SAH6天達高峰，CSF中IL-6與對照組之間相差10000倍以上，而正常CSF中IL-6水平僅為11＋7pg/ml。IL-6升高與CVS和遲發(fā)性缺血性損傷發(fā)生相一致，無癥狀的CVSIL-6升高不明顯，甚至無變化。Glasgow(GCS)評分法觀察，評分越低，CSF中IL-6水平越高，提示IL-6檢測有助于病情輕重判斷。四．干預(yù)炎癥過程與防治心腦血管病根據(jù)AS是一種慢性炎癥過程的思路，進行干預(yù)治療已提到議事日程，不少學(xué)者從不同角度進行抗炎治療的探索。1.抗生素的應(yīng)用羅紅霉素能有效減少AS斑塊中的CPN，治療觀察2年后頸A內(nèi)膜中層厚度顯著縮小。用奧美拉唑、克拉霉素、替硝唑治療HP感染，6個月后FIB與CRP比治療前均有明顯下降，為評估HP與AS之間的病原學(xué)關(guān)系提供可能。2.他汀類藥物阿托伐他?。?0mg/d）治療30天除能降低膽固醇、LDL-C外，血漿CRP水平亦有顯著降低，提示該類藥物具有降脂和抗炎雙重作用，具有改善內(nèi)皮功能，減少斑塊內(nèi)炎性細胞浸潤，穩(wěn)定斑塊，減少血栓性梗死機會，美國研究機構(gòu)建議：ACS病人入院當(dāng)時或發(fā)病后24h內(nèi)即開始給予他汀類藥物治療。3.抗炎與增強胰島素敏感性在防治腦梗死中的作用研究發(fā)現(xiàn)許多炎性因子與胰島素抵抗（IR）有關(guān)。它們通過不同途徑影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR和AS的發(fā)生。炎癥是IR的關(guān)鍵始發(fā)因素。正常情況下，胰島素具有抗炎作用，當(dāng)IR時，胰島素對炎性分子滅活作用減弱，循環(huán)中的炎性分子表達增加，炎性因子與IR互為因果，形成惡性循環(huán)，促進AS發(fā)生4.環(huán)氧化酶（COX）抑制劑COX分COX-1和COX-2，二者在炎癥過程中發(fā)揮重要作用，可促進早期AS病變的發(fā)展，阿司匹林對上述二者均能抑制，因而具有抗血小板和抗炎雙重作用。心肌梗死高危人群中，CRP水平越高，阿司匹林降低風(fēng)險的效應(yīng)越強。大劑量阿司匹林能抑制IKK（降低胰島素敏感基因）活性，可改善二型糖尿病人IR，是其抗炎作用機理之一。5.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）ACEI可減少IL-1和TNF-α水平，降低心衰患者體內(nèi)IL-6水平，其抗炎作用是通過阻斷細胞間粘附分子和細胞因子的表達，進而防止AS的發(fā)展和ACS過程中斑塊破裂。6.血管緊張素受體拮抗劑（ARB）抗炎作用研究血管緊張素Ⅱ是一種潛在的促炎癥介質(zhì)，阻斷血管緊張素受體可以降低患者血清炎性因子水平。用纈沙坦（代文）治療高血壓6周時，CRP水平顯著降低，說明ARB具有降壓以外的抗炎作用。另外增強胰島素敏感性，干預(yù)AS的形成，改善糖尿病性AS嚴重程度。7.氧化應(yīng)激治療氧化應(yīng)激可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。維生素E、C等可降低CRP和IL-1、IL-6水平，減少心肌梗死等血管事件風(fēng)險。N-乙酰半胱氨酸，每日1200mg對冠狀A(yù)具有保護作用；ACEI、ARB、鈣離子通道阻滯劑均具有抗氧化作用；硫酸鋅、褪黑素、姜黃素（新型抗氧化劑）、重組人類促紅細胞生成素、21－氨基類固醇等具有抑制細胞氧化，保護DNA免受脂質(zhì)過氧化損害作用。已酮可可堿每日400mg可以降低T細胞的TNF-α及IFN-Y分泌水平，改善血漿免疫球蛋白水平。有作者采用新型光量子導(dǎo)管對血液直接照射紫外線治療可改善患者慢性炎癥反應(yīng)，具有較高安全性。9.魚油和不飽和脂肪酸（rr3FA）大量攝入魚油和不飽和脂肪酸可減少CHD的風(fēng)險。對22071例無CHD病史的男性患者隨訪17年，發(fā)現(xiàn)rr3FA水平較高者，其猝死的危險性顯著降低，其機制可能抑制內(nèi)皮激活和細胞粘附分子的表達。rr3FA二十二碳六烯酸也有抑制炎性因子和細胞粘附分子表達的作用，而且可以從食物獲得。二十二碳六烯酸還有降脂、抑制血小板聚集和COX等作用，以此來降低CHD風(fēng)險。討論AS斑塊中檢出病原體和炎性細胞浸潤，證實了免疫反應(yīng)參與AS發(fā)病的假說，病人血清中檢出病原體的特異性抗體和多種炎癥標志物表達增加，均證實炎癥反應(yīng)參與AS的發(fā)病。有作者認為AS與SLE沒有什么本質(zhì)區(qū)別，同屬自身免疫性疾病。因為SLE、抗磷脂抗體綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)和血管炎等均有加速AS的病理過程。近年大量研究表明AS完全符合Witebsky和Rose提出的自身免疫性疾病的標準：（1）已確證AS患者體內(nèi)的自身抗原即熱休克蛋白－60（HSP-60）和β2糖蛋白I（β2GPI）；（2）將HSP或β2GPI接種動物可誘發(fā)出自身免疫性抗體并加速AS；（3）上述形成的抗HSP-60、抗OX-LDL和抗β2GPI抗體經(jīng)臨床和動物試驗證實有致AS作用；（4）將含有自身抗體的T細胞被動轉(zhuǎn)移給試驗小鼠可使其發(fā)生AS；（5）對AS小鼠應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑可減輕癥狀，他汀藥物可減少血管壁粘附分子表達，IVIg治療可使斑塊形成減少40%。有學(xué)者認為，可以預(yù)料，針對其自身免疫應(yīng)答特點而設(shè)計靶向性藥物進行AS治療的新時代已經(jīng)不遠了。但要真正從根本上解決AS的防治問題仍任重道遠。一些研究對微生物感染因素參與AS與缺血性心腦血管病持否定態(tài)度，感染與AS損傷的因果關(guān)系還無定論，微生物感染對AS損傷和粥樣硬化的特異性問題尚未解決，抗生素治療感染可否延緩AS尚無肯定效果，尤其是研究者所用的樣本多為冠心病搭橋術(shù)的動脈，而年輕人的標本由于難以取得，研究尚少，使得研究結(jié)果與結(jié)論具有不全面性。對存在的問題和未知進行深入研究與探索，必將使這一充滿希望的課題推向一個更高水平和嶄新的發(fā)展階段。Danesh推論微生物慢性感染和局部炎癥對動脈血栓形成的作用機制，用圖表示：動脈壁感染直接感染系統(tǒng)感染平滑肌細胞增殖內(nèi)皮損傷（或功能障礙）P53激活局部炎癥動脈粥樣硬化形成斑塊破裂 血栓形成

自身免疫