子癇前期和免疫課件

子癇前期和免疫

妊娠是一種成功的半同種移植現(xiàn)象，其成功有賴于母體妊娠免疫耐受，這種耐受一旦被打破，則導致病理妊娠，如流產(chǎn)、妊娠高血壓疾病等。

妊高征與免疫相關的有力證據(jù)：①患者螺旋小動脈出現(xiàn)急性粥樣硬化病變和纖維素樣壞死及血管周圍可見淋巴細胞侵潤，此病理表現(xiàn)與腎移植患者急性排斥反應所出現(xiàn)的急性血管炎相似。

②1992年采用免疫組化ABC方法對胎盤床螺旋形小動脈進行檢測發(fā)現(xiàn)IgG(保護性抗體)血管壁沉積明顯下降，血管壁可見免疫損傷標記IgM和C3沉積明顯上升；部分血管壁可見急性動脈粥樣硬化病灶和血管壁纖維素樣壞死，周圍有小淋巴細胞浸潤，強烈提示胎膜界面存在慢性排斥反應。胎盤缺血缺氧導致妊高征的發(fā)病機制1、采用低氧狀態(tài)培養(yǎng)細胞發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)下可激活淋巴細胞，表現(xiàn)為NK細胞水平增高，使Th1和Th2的平衡向Th1傾斜:表現(xiàn)為低氧狀態(tài)下上清液中TNF－α明顯增高，TGF-β1未見明顯變化；2、低氧狀態(tài)下激活中性粒細胞，表現(xiàn)為低氧狀態(tài)下上清液中CD11b、CD18增高，從而誘導氧化應激。滋養(yǎng)葉細胞浸潤行為基因調控

妊高征滋養(yǎng)葉細胞促浸潤基因表達下降（MMP-9,MMP-1），抑浸潤基因表達上升（KISS－1，TIMP-1），用RT-PCR、免疫組化、酶譜、WESTERNblot，發(fā)現(xiàn)MMP-9表達下降，TIMP－1表達上升；用KISS脂質體包裹基因轉染到早孕小鼠腹腔內(nèi)可造成小鼠先兆子癇樣癥狀母胎免疫對話

妊娠早期：絨毛外滋養(yǎng)細胞和蛻膜面上的NK細胞，NK細胞在妊娠早期母胎免疫調節(jié)中起主要作用

妊娠中晚期：

擴展為游離絨毛即合體滋養(yǎng)細胞與母體血循環(huán)中免疫細胞之間的對話，所以T細胞為后期母胎免疫調節(jié)的主要角色

打破妊高征免疫耐受因素：①精子抗原的低暴露

流行病學調查發(fā)現(xiàn)，孕婦第二次妊娠發(fā)生在婚姻狀況改變后，則妊高征的發(fā)病率如同初孕婦。因此，目前有人將妊高征改稱為一種初父親（primipaternity）疾病。人工授精和贈卵均導致妊高征的發(fā)病率增加這種現(xiàn)象也支持了上述觀點

②同種異體抗原超負荷妊高征患者無論是大胎盤還是小胎盤，滋養(yǎng)細胞均表現(xiàn)為成熟障礙，因而胎母界面存在著同種異體抗原超負荷③滋養(yǎng)細胞HLA-G和HLA-C表達異常

HLA-G和HLA-C是非經(jīng)典的HLA-I類抗原，可以與NK細胞抑制受體結合，誘導免疫抑制反應，是誘導胎母界面免疫耐受的重要機制之一。有報道妊高征患者的滋養(yǎng)細胞上表達的HLA-GmRNA減少，這可能導致免疫耐受下降④T淋巴細胞亞群的變化我們1990年研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女CD4/CD8比率下降，而妊高征時CD4/CD8增加以及TS細胞數(shù)量和功能均下降【17】。最近又有文獻報告，正常孕婦TH1/TH2比率傾向于TH2，而妊高征則傾向于TH1。這些都表明妊高征TH1介導細胞免疫反應增強，以及與其相關聯(lián)的滋養(yǎng)細胞免疫損傷加重。①1990年采用OKT單抗系統(tǒng)檢測發(fā)現(xiàn)中重度妊高征患者Ts細胞數(shù)量減少,Th/Ts比率上升。②1990年采用Con-A誘導檢測Ts細胞功能，發(fā)現(xiàn)Ts細胞在中重度妊高征患者Ts功能明顯下降。林其德，等.正常孕婦及妊高征患者T淋巴細胞亞群及T抑制細胞功能的變化.中華婦產(chǎn)科雜志，1990,25:275子癇前期與AT1-AA1、AT1-AAs在子癇前期病人中檢測率高，并且抗體滴定度與疾病嚴重程度相關2、子癇前期病人血清中IgG注射給孕鼠（13天）可以造成臨床、組織學和生物化學上類似子癇前期的表現(xiàn)（高血壓、蛋白尿、腎小球內(nèi)皮細胞增生征、胎兒胎盤生長受限、sFlt-1水平增高）--ZhuCCetal,2008高血壓動物模型與AT1-AA1、Granger等報道，RUPP動物高血壓模型可見sFlt-1、sEng及TNF-α,IL-6、ET-1、AT1-AA增加。RUPP動物高血壓模型，加入氯沙坦（AT1-AA拮抗劑）而非ACE抑制劑，使高血壓得到抑制。RUPP動物高血壓模型應用利妥昔單抗能阻止B細胞產(chǎn)生遷移，抑制AT1-AA產(chǎn)生并降低高血壓。說明CD4T輔助細胞在RUPP動物高血壓模型中起作用2、TNF-α注入造成高血壓模型，也可見到AT1-AA水平增高。3、抗體輸入所引起的病理生理現(xiàn)象，可以用7氨基酸表位肽或AT1受體拮抗劑加以阻斷，這說明自身抗體所誘導的高血壓是通過AT1受體實現(xiàn)的。1、近12年來，一些研究報道，子癇前期婦女存在自身抗體，稱為AT1-AAs，它結合并激活血管緊張素Ⅱ受體（AT1），使心肌細胞收縮節(jié)律增快,刺激一些細胞類型，包括VSMCS和滋養(yǎng)細胞的NADHP氧化酶合成增加,導致活性氧（ROS）增加，和氧化損傷。引起血管平滑肌細胞和單核細胞組織因子合成增加。最后導致子癇前期常見的一種高凝狀態(tài)。這些自身抗體也可刺激胎盤sFlt-1和sEng產(chǎn)生增加，這些抗血管生成的因素增加，導致血管和腎臟的病理。2、腎小球膜和滋養(yǎng)細胞上AT1受體激活導致血漿素原激活劑抑制因子1合成和分泌增加，造成子癇前期高凝狀態(tài)。大量證據(jù)證明，AT1-AAs激活一系列細胞上AT1受體，引起相應生物學反應，最后導致子癇前期病理生理。AT1-AA的發(fā)病機制sFlt-1血管內(nèi)皮損傷子癇前期臨床癥狀合體滋養(yǎng)細胞碎片和微顆粒系統(tǒng)炎癥反應母胎免疫平衡或耐受失衡多基因遺傳背景一元化學說實驗性免疫學治療使用有或無HELLP癥狀的病人進行血漿置換嘗試

謝謝DahliaRaymondetal，ACriticalReviewofEarly-OnsetandLate-OnsetPreeclampsia.ObstetricalandGynecologicalSurvey,2011(8):497-506（七）適時終止妊娠終止妊娠的指征：①重度先兆子癇經(jīng)積極治療24～48小時無明顯好轉者；②重度先兆子癇患者孕周已達34-