貝諾酯的生產(chǎn)工藝原理課件教學(xué)教材

貝諾酯通用名：貝諾酯分散片英文名：BENORILATEDISPERSIBLETABLETS藥品類別：解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥性狀：本品為橙紅色片藥理毒理：本品為對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化物，屬非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制主要通過(guò)抑制(yìzhì)前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。對(duì)胃腸道的刺激小于阿司匹林，療效與阿司匹林相似，作用時(shí)間較阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)。藥代動(dòng)力學(xué)：口服后在胃腸道不被水解，以原形吸收，很快達(dá)有效血藥濃度。吸收后很快代謝成為水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚，原形藥T1/2約為1小時(shí)。作用時(shí)間較阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)。進(jìn)一步在肝中代謝，主要以水楊酸及對(duì)乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿中排出。極少量從糞便排出。水楊酸的T1/2約2~3小時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚T1/2約1~4小時(shí)。適應(yīng)癥：適用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛等。第一頁(yè)，共17頁(yè)。1用法用量：療程不超過(guò)5天。口服，成人一次0.5~1.5g(1~3片)，一日三次。老年人用藥一日不超過(guò)2.6g(5片)不良反應(yīng)：（1）胃、腸道反應(yīng)較輕微，可有惡心、胃燒灼感、消化不良、便秘，也有報(bào)道引起腹瀉者。（2）可引起皮疹。（3）嗜睡、頭暈、定向障礙等神經(jīng)(shénjīng)精神癥狀。（4）小兒急性發(fā)熱性疾病，尤其是流感及水痘患兒有引起Reye’s綜合癥的危險(xiǎn)，中國(guó)尚不多見(jiàn)。（5）長(zhǎng)期用藥可影響肝功能，并有引起肝細(xì)胞壞死的報(bào)道。（6）長(zhǎng)期應(yīng)用有可能引起鎮(zhèn)痛藥性腎病。禁忌癥：嚴(yán)重肝腎功能不全，非甾體抗炎藥過(guò)敏者禁用。注意事項(xiàng)：（1）交叉過(guò)敏：對(duì)非甾體抗炎藥過(guò)敏者對(duì)本品也過(guò)敏。（2）肝腎功能損害及嚴(yán)重胃、腸潰瘍病史者慎用。（3）本品僅為對(duì)癥藥物，因此在服本品3天后仍發(fā)熱或服本品10天后仍疼痛者，必須就醫(yī)檢查。（4）必須在醫(yī)生醫(yī)囑下方能作為抗風(fēng)濕藥物較長(zhǎng)期應(yīng)用。

第二頁(yè)，共17頁(yè)。2孕婦及哺乳期婦女用藥：尚不明確。兒童用藥：小兒除幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外盡量不用。老年患者用藥：老年人用藥時(shí)劑量應(yīng)減少，療程(liáochéng)不宜長(zhǎng)于5天。藥物相互作用：尚不明確。藥物過(guò)量：用量過(guò)大時(shí)，有些患者可發(fā)生耳鳴或耳聾。貯藏：遮光，密閉保存。包裝：0.5g有效期：第三頁(yè)，共17頁(yè)。3藥品說(shuō)明書(shū)的主要術(shù)語(yǔ)：藥品名稱藥品說(shuō)明書(shū)不能只注明商品名，必須標(biāo)明通用名稱。藥品的通用名稱必須采用國(guó)家批準(zhǔn)的法定名稱并用中文(zhōngwén)顯著標(biāo)示，如同時(shí)有商品名，二者的比例不得小于1：2。劑型名稱應(yīng)與藥典一致。對(duì)化學(xué)藥品非藥典收載的品種，其通用名需采用《中國(guó)藥品通用名稱》所規(guī)定的名稱。2.藥品成分藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)標(biāo)明藥品成分，以滿足藥品經(jīng)營(yíng)者、使用者的知情權(quán)。對(duì)單一化學(xué)藥品需列出化學(xué)名稱，如為鹽，要列出鹽的化學(xué)名稱。復(fù)方制劑中列出所含活性成分及其含量。制劑中如含有可能引起不良反應(yīng)的輔料或成分，也需列出。中藥的主要成分系指處方中所含的主要藥味、有效部位或有效成分。中藥復(fù)方制劑主要藥味的排序要符合中醫(yī)君、臣、佐、使組方原則，要與功能主治相符。3.藥品的藥理毒理作用及藥物動(dòng)力學(xué)藥物的藥理作用包括臨床藥理和藥物對(duì)人體作用的有關(guān)信息，也包括體外試驗(yàn)或動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果。毒理作用為非臨床毒理研究結(jié)果，它可有助于判斷藥物臨床安全性，一般包括致癌性、生殖毒性、遺傳毒性、長(zhǎng)期毒性和急性毒性等。藥動(dòng)學(xué)是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的變化規(guī)律，并用數(shù)學(xué)模型來(lái)闡明藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量與時(shí)間關(guān)系的科學(xué)。它對(duì)藥理學(xué)、藥效學(xué)及生物藥劑學(xué)都具有指導(dǎo)意義。第四頁(yè)，共17頁(yè)。4在編制以上內(nèi)容時(shí)，應(yīng)以自己科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，在原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)或進(jìn)口的使用說(shuō)明書(shū)基礎(chǔ)上，參照原開(kāi)發(fā)廠使用說(shuō)明書(shū)寫(xiě)。4.藥品的適應(yīng)癥此項(xiàng)應(yīng)科學(xué)客觀地指出藥品可用于哪些疾病的治療或癥狀的改善，應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)內(nèi)容書(shū)寫(xiě)，不得隨意夸大，并注意區(qū)分治療、緩解疾病的癥狀和作為疾病輔助治療等三者間的不同，以保證用藥安全有效。5.用法用量用藥方法與用藥劑量是藥品說(shuō)明書(shū)總的核心部分，是臨床安全、有效用藥的重要基礎(chǔ)。用藥方法應(yīng)明確，詳細(xì)列出口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、外用、噴霧吸入、肛門塞入、陰道使用等用藥途徑和用藥時(shí)間。應(yīng)準(zhǔn)確標(biāo)明藥物劑量，分清兒童、成人、老齡患者及性別的用量。有些藥物的劑量分為負(fù)荷量及維持量，或必須從小劑量開(kāi)始逐漸增量，或必須飯前、飯后、清晨、睡前服用者，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明；需療程用藥則需注明療程劑量、用法和期限。對(duì)需臨用前配成溶液或加入靜脈輸液者，應(yīng)特別注意列出所用(suǒyònɡ)溶劑配成的濃度及滴注速度，不同適應(yīng)癥、不同用藥方法需分別列出。第五頁(yè)，共17頁(yè)。56.不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)是指藥品在用于預(yù)防、診斷、治療疾病、調(diào)節(jié)生理機(jī)能的過(guò)程中，正常用法用量的情況下出現(xiàn)對(duì)人體有害或與使用目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)是藥品說(shuō)明書(shū)中最重要的組成部分之一，在藥品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)客觀、公正、實(shí)事求是、全面地列出藥品可能發(fā)生的不良反應(yīng)以及其發(fā)生的嚴(yán)重程度，發(fā)生的頻率、補(bǔ)救措施。避免只強(qiáng)調(diào)藥物“治病”的一面，忽視藥物“致病”的另一面，這樣才能最大程度地減少對(duì)人類的不利影響，為藥物的安全性提供強(qiáng)有力的保證。7.禁忌本項(xiàng)目是表明禁止應(yīng)用該藥品的人群或疾病情況，并盡量闡明其原因。8.注意事項(xiàng)此項(xiàng)包括內(nèi)容較多，如影響藥物療效的因素(食物、煙、酒、飲料、病史等)，需要慎用的情況（肝、腎功能等），用藥過(guò)程中需觀察的情況(過(guò)敏反應(yīng)、定期(dìngqī)查血象、肝、腎功能等)，以及用藥對(duì)于臨床檢驗(yàn)的影響等。9.孕婦及哺乳期婦女用藥，藥物相互作用，兩項(xiàng)不可缺少，如缺乏可靠實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，應(yīng)注明“尚不明確”字樣，其他項(xiàng)如“兒童用藥”，“老年患者用藥”，“藥物過(guò)量”若缺乏可靠文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)，可以不寫(xiě)，說(shuō)明書(shū)中不再保留該項(xiàng)標(biāo)題。第六頁(yè)，共17頁(yè)。610.有效期有效期是指藥品被批準(zhǔn)的使用期限，其含義為藥品在一定貯存條件下，能夠保證質(zhì)量的期限。藥品有效期是涉及藥品穩(wěn)定性和使用安全性的標(biāo)識(shí)，必須按照規(guī)定在藥品說(shuō)明書(shū)中予以標(biāo)注。藥品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)也是藥品審批的必報(bào)項(xiàng)目，藥品有效期應(yīng)根據(jù)藥物穩(wěn)定性不同，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究和自然條件下的留樣觀察及管理實(shí)踐，合理制定其使用期限，此規(guī)定具有法律效力。如有效期至2001.10的藥品，其有效的終止日期是2001年10月31日，該藥品從2001年11月1日起失效。藥品的失效日期是指藥品失效不能使用的日期，如失效期為2001年10月的藥品，該藥品從2001年10月1日起失效。11.批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)系指國(guó)家批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的文號(hào)，是防止假冒偽劣藥品坑害人民群眾(qúnzhòng)的必要手段，并便于藥品使用部門及廣大人民群眾(qúnzhòng)的監(jiān)督。因?yàn)樗亲钪苯幼詈?jiǎn)單的從外觀即能判斷藥品合法性的標(biāo)志之一。生產(chǎn)企業(yè)在編制說(shuō)明書(shū)時(shí)，必須給予足夠的重視，執(zhí)業(yè)藥師更應(yīng)熟練地掌握各種藥品批準(zhǔn)文號(hào)的意義。首先是藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式：國(guó)藥準(zhǔn)字+1位字母+8位數(shù)字

第七頁(yè)，共17頁(yè)。7化學(xué)藥品使用字母(zìmǔ)“H”，中藥使用字母(zìmǔ)“Z”，通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局整頓的保健藥品使用字母(zìmǔ)“B”，生物制品使用字母(zìmǔ)“s”，體外化學(xué)診斷試劑使用字母(zìmǔ)“T”,藥用輔料使用字母(zìmǔ)“F”，進(jìn)口分裝藥品使用字母(zìmǔ)“J”.麻醉藥品處方用粉紅色，急診處方用淡黃色，普通處方用白色。第八頁(yè)，共17頁(yè)。8二、貝諾酯生產(chǎn)工藝原理(yuánlǐ)1.貝諾酯結(jié)構(gòu)阿斯匹林撲熱息痛2.常用(chánɡyònɡ)合成路線(1)氯化亞砜乙酰水楊(shuǐyánɡ)酰氯第九頁(yè)，共17頁(yè)。9(2)(3)第十頁(yè)，共17頁(yè)。103.操作(1)在裝有攪拌，回流冷凝器(上端附有氯化鈣干燥管，排氣導(dǎo)管通入通風(fēng)櫥)，溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入阿斯匹林9g，氯化亞砜5mL，開(kāi)動(dòng)攪拌，滴入吡啶1滴，局部變黃，置電熱套上緩緩加熱，45分鐘升至70℃，維持70℃~73℃，攪拌至pH試紙不變色。3小時(shí)反應(yīng)完畢，得淺黃色乙酰水楊酰氯，轉(zhuǎn)移至干燥的滴液漏斗中，分次加入6mL無(wú)水丙酮，密封。(2)裝有攪拌，滴液漏斗，溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入撲熱息痛8.6g，水50mL，保持10~15℃，攪拌下，緩慢加入氫氧化鈉18mL(3.3g氫氧化鈉加水至18mL)。降溫8~12℃，慢慢滴加上述乙酰水楊酰氯的無(wú)水丙酮液，20分鐘滴畢。調(diào)pH9~10，于20~25℃室溫下攪拌1.5小時(shí)，反應(yīng)畢。用布氏漏斗抽濾，用水洗至中性，烘干得粗品11.5g.(3)95%乙醇(yǐchún)溶解，0.3g活性碳脫色，得精品8.7g.(4)所使用的原料：阿斯匹林，氯化亞砜，吡啶，撲熱息痛，氫氧化鈉，丙酮。第十一頁(yè)，共17頁(yè)。114.注意(1)第一步反應(yīng)一定要無(wú)水操作，無(wú)水操作是不許用水浴的。吡啶是起的催化劑作用，由于SOCl2是發(fā)煙液體，有窒息氣味。(2)并且反應(yīng)過(guò)程中溫度一定要控制好。防止Aspirin脫羧，副產(chǎn)物增多(zēnɡduō)，產(chǎn)率下降。(3)控制反應(yīng)終點(diǎn)，用潤(rùn)濕的pH試紙，如無(wú)明顯變色，即說(shuō)明反應(yīng)完全，無(wú)HCl氣體產(chǎn)生。(4)用水洗至中性主要是洗一些鈉鹽，Aspirin鈉鹽，水楊酸鈉鹽，對(duì)乙酰氨基酚鈉鹽，及一些水溶性雜質(zhì)，洗的時(shí)候要注意測(cè)pH，防止越洗越酸，這是因?yàn)樗獾聂然坞x出來(lái)了。第十二頁(yè)，共17頁(yè)。12化學(xué)(huàxué)制藥和環(huán)境保護(hù)我國(guó)1973年建立環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)(jīgòu)，先后完善和頒布了《環(huán)境保護(hù)法》、《大氣污染防治法》、《水污染防治法》、《海洋環(huán)境保護(hù)法》、《固體廢物污染環(huán)境防治法》、《環(huán)境噪聲污染防治法》以及各種法規(guī)相配套的行政、經(jīng)濟(jì)法規(guī)和環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，基本形成了一套完整的環(huán)境保護(hù)法律體系。一、化學(xué)制藥廠污染的特點(diǎn)1.數(shù)量(shùliàng)少、組分多、變動(dòng)性大2.間歇排放3.pH值不穩(wěn)定4.化學(xué)需氧量(COD)高第十三頁(yè)，共17頁(yè)。13二、化學(xué)制藥廠(yàochǎnɡ)污染的現(xiàn)狀制藥廠(yàochǎnɡ)尤其是化學(xué)制藥廠(yàochǎnɡ)常是環(huán)境污染較為嚴(yán)重的企業(yè)。從原料藥到藥品，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程都有可造成環(huán)境污染的因素，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全國(guó)藥廠(yàochǎnɡ)每年排放的廢氣量約10億立方米（標(biāo)），其中含有害物質(zhì)約10萬(wàn)噸；每年排放的廢水量約50萬(wàn)立方米；每年排放的廢渣量約10萬(wàn)噸，對(duì)環(huán)境的危害十分嚴(yán)重。近年來(lái)，通過(guò)工藝改革，回收率和綜合利用等方法，減少對(duì)環(huán)境的污染。第十四頁(yè)，共17頁(yè)。14三、防治污染的主要措施（一）采用綠色生產(chǎn)(shēngchǎn)工藝非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬原先的合成要六步，而B(niǎo)HC公司發(fā)明了生產(chǎn)(shēngchǎn)布洛芬的新方法，該方法只采用三步反應(yīng)即可得到產(chǎn)品布洛芬，采用新發(fā)明的方法生產(chǎn)(shēngchǎn)布洛芬，廢物量可減少37%，BHC公司因此獲得了1997年度美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”的變更合成路線獎(jiǎng)。(二)循環(huán)套用在藥物合成中，反應(yīng)往往不能進(jìn)行得十分完全，且大多存在副反應(yīng)，產(chǎn)物也不可能從反應(yīng)混合物中完全分離出來(lái)，因此(yīncǐ)分離母液中常含有一定數(shù)量的未反應(yīng)原料、副產(chǎn)物和產(chǎn)物。除了母液可循環(huán)套用外，藥物生產(chǎn)中大量使用的各種有機(jī)溶劑，均應(yīng)考慮循環(huán)套用，以降低單耗，減少環(huán)境污染，其它的如催化劑，活性炭經(jīng)過(guò)處理后也可考慮反復(fù)使用。第十五頁(yè)，共17頁(yè)。15四、廢水的處理在化學(xué)制藥廠的污染物中，以廢水的數(shù)量最大，種類最多，且十分復(fù)雜，危害最嚴(yán)重，對(duì)生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展的影響也最大。水質(zhì)指標(biāo)是表征