成人斯蒂爾病課件

成人斯蒂爾病大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱adultonsetStilldisease別名變應(yīng)性或超敏感性亞敗血癥；成人Willer-Fanconi綜合征；成人Wissler綜合征；成人變應(yīng)性亞敗血癥；成人發(fā)病的幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；成人急性發(fā)熱性幼年風(fēng)濕病性關(guān)節(jié)炎ICD號M06.1概述斯蒂爾病是一種血清陰性的多關(guān)節(jié)炎，為幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種。最早由斯蒂爾(1897)報道，其臨床特征有長期不規(guī)則發(fā)熱，伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，貧血，白細胞增多，多發(fā)性大、中、小關(guān)節(jié)炎，肌肉病變等。本病在臨床表現(xiàn)和病理上都與成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同。其全身癥狀較突出，類風(fēng)濕因子多為陰性，且與HLA-B27相關(guān)。

1971年Bywater等系統(tǒng)報道了成年人發(fā)病的斯蒂爾病的臨床特征，與兒童斯蒂爾病相同。因本病臨床表現(xiàn)酷似敗血癥，而又非細菌直接引起，西歐一些國家曾稱之為“變應(yīng)性或超敏感性亞敗血癥”，1973年正式命名為“成人斯蒂爾病”。概述國內(nèi)也曾稱之為“變應(yīng)性亞敗血癥”，自1985年以來，與國際一致改稱斯蒂爾病。

Still病(AOSD)是一種相對少見的炎癥性疾病，它具有一組同系統(tǒng)性青年性關(guān)節(jié)炎(Still病)相似的臨床特點和實驗室特點。它的特點是：每天高峰型發(fā)熱，關(guān)節(jié)炎和典型的發(fā)生于發(fā)熱期的逐天消失的皮疹。病因本病的病因尚不清楚，一般認為與感染、遺傳和免疫異常有關(guān)。

1.感染多數(shù)患者發(fā)病前有上呼吸道感染病史，發(fā)病時有咽炎、牙齦炎，化驗檢查血清抗O升高，部分患者咽試子培養(yǎng)有鏈球菌生長，將其制備成自身疫苗注射后病情緩解，提示成人斯蒂爾病與鏈球菌感染有關(guān)。另外，在部分患者血清中發(fā)現(xiàn)抗腸耶耳森菌抗體、抗風(fēng)疹病毒抗病毒抗體及抗腮腺炎病毒抗病毒抗體，還有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫復(fù)合物，故有人認為成人斯蒂爾病的發(fā)病與感染有一定關(guān)系。病因但除咽試子培養(yǎng)外，在其他病變組織中從未分離出細菌和病毒，故尚不能確定感染在發(fā)病中的作用。

2.遺傳據(jù)報道成人斯蒂爾病與人類白細胞抗原中Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原有關(guān)，包括HLAB8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病與遺傳有關(guān)，但上述HLA陽性位點與臨床表現(xiàn)、診斷及治療藥物的作用均未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。對支持臨床診斷無特殊意義。

3.免疫異常有研究認為免疫異常與本病有關(guān)。成人斯蒂爾病患者存在細胞和體液免疫異常。病因①患者血液中腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-2、白細胞介素-2受體及白細胞介素-6水平升高。②T輔助細胞減少，T抑制細胞增高及T淋巴細胞總數(shù)減少。疾病活動時，T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞(TCR-gammadeltaTcells)升高，并與血清鐵蛋蛋白和C-反應(yīng)蛋白密切相關(guān)。T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞是一種新發(fā)現(xiàn)的T細胞亞群，具有分泌多種細胞因子的功能和細胞毒活性。③疾病活動時部分患者存在一些自身抗體，如抗組蛋白抗體和抗心磷脂抗抗體等，還有部分患者存在抗紅細胞抗體和抗血小板抗體等。發(fā)病機制本病發(fā)病機制還不清楚。本病無特異性病理改變?；け憩F(xiàn)為非特異性滑膜炎，滑膜細胞輕度到中度增生，血管充血，淋巴細胞和漿細胞浸潤伴濾泡形成，滑膜內(nèi)層細胞IgG、IgM和類風(fēng)濕因子染色陽性。淋巴結(jié)為非特異性炎癥，部分淋巴結(jié)顯示為T淋巴細胞瘤樣免疫原性增生，有時有淋巴結(jié)壞死。皮膚表現(xiàn)為皮膚膠原纖維水腫，血管周圍有炎細胞浸潤。肌肉示肌肉水腫及非特異性炎癥。肝臟示肝細胞變性，壞死，匯管區(qū)和門脈區(qū)炎細胞浸潤。發(fā)病機制心臟表現(xiàn)為間質(zhì)性心肌炎、纖維素滲出性心包炎和心瓣膜的炎性病變。腎臟活檢示腎小球基底膜增厚，腎小管萎縮和間質(zhì)炎細胞浸潤。臨床表現(xiàn)本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常有多系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，其次為咽痛、淋巴結(jié)腫大、肝、脾大及漿膜炎等。本病表現(xiàn)及發(fā)生頻率(表1，2)。

1.發(fā)熱發(fā)熱為本病的重要表現(xiàn)之一，幾乎見于所有的患者。通常是突然高熱，一天1個高峰，偶爾一天2個高峰。以高熱為主，體溫多超過39℃，一般在午后或傍晚時達到高峰，體溫持續(xù)3～4h后無需處理自行出汗，在早晨體溫降至正常。也有患者開始為中低熱，在2～4周后出現(xiàn)高熱，部分患者體溫不規(guī)則，全天任何時候都可出現(xiàn)高熱。臨床表現(xiàn)皮疹出現(xiàn)時間無規(guī)律性，多隨傍晚發(fā)熱時出現(xiàn)，并隨清晨熱退后而消失，即晝隱夜現(xiàn)之特點。呈一過性，皮疹消退后不留痕跡，但少數(shù)可遺有大片色素沉著。部分患者在搔抓、摩擦等機械刺激后皮疹可加重或表現(xiàn)明顯，稱為Koebner征。皮疹活檢為皮膚膠原纖維腫脹和毛細血管周圍炎細胞浸潤，極個別為非特異性脂膜炎。

3.關(guān)節(jié)和肌肉癥狀關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎為本病的主要臨床表現(xiàn)之一，但可以很輕，以致容易被忽略。一般起病較為隱匿，多為關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍軟組織疼痛、腫脹和壓痛。臨床表現(xiàn)任何關(guān)節(jié)均可受累，最常侵犯的關(guān)節(jié)是膝關(guān)節(jié)，約占85%；其次是腕關(guān)節(jié)，約占74%。另外，有半數(shù)患者出現(xiàn)肘、踝、髖、肩、近端指間關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)受累，約1/3的患者有掌指關(guān)節(jié)受累，約1/5的患者影響遠端指間關(guān)節(jié)。最初僅影響少數(shù)幾個關(guān)節(jié)，隨后可發(fā)展為多個關(guān)節(jié)。受累關(guān)節(jié)的外觀和分布與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相似，但本病的滑膜炎多輕微且短暫。關(guān)節(jié)液是炎性的，中性粒細胞升高，一般在2.0×109/L～75×109/L之間。關(guān)節(jié)癥狀和體征往往隨體溫下降而緩解。臨床表現(xiàn)部分患者在發(fā)熱多天或數(shù)月后才出現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)。一般而言，關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)侵蝕和半脫位現(xiàn)象少見，大多數(shù)患者熱退后不遺留關(guān)節(jié)畸形。少數(shù)多關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)受累者亦可發(fā)生慢性關(guān)節(jié)損害，腕掌和腕關(guān)節(jié)受累可在多年以后出現(xiàn)強直。少數(shù)頸椎、顳頜關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)受累者也可發(fā)生關(guān)節(jié)強直。多數(shù)患者發(fā)熱時出現(xiàn)不同程度的肌肉酸痛，少數(shù)患者出現(xiàn)肌無力及肌酶輕度升高。

4.咽痛見于50%的患者，常在疾病的早期出現(xiàn)，有時存在于整個病程中。臨床表現(xiàn)約3/4的患者有肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。部分患者有黃疸，但堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、肌酸磷酸激酶一般正常。癥狀緩解后，肝臟可恢復(fù)正常。少數(shù)患者出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象，亞急性重型肝炎。急性肝功能衰竭，以致死亡。脾臟輕至中度腫大，質(zhì)軟，邊緣光滑，疾病緩解后可恢復(fù)正常。

7.心臟損害本病的心臟損害表現(xiàn)心包病變多見，其次為心肌炎，心內(nèi)膜炎少見。臨床表現(xiàn)為心悸、胸悶、心律失常和充血性心力衰竭等。臨床表現(xiàn)心包炎一般起病隱匿，仔細聽診可聞及心包摩擦音，超聲心動圖可見積液，罕見心包填塞。部分患者出現(xiàn)心包縮窄。心肌病變一般不影響心臟功能。

8.肺和胸膜病變可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶和呼吸困難等癥狀。肺部損害表現(xiàn)為浸潤性炎癥、肺不張、肺出血、間質(zhì)性肺炎及淀粉樣變，或出現(xiàn)成人呼吸窘迫綜合征。胸膜病變?yōu)槔w維素性胸膜炎、胸腔積液和胸膜肥厚等。痰培養(yǎng)及胸腔積液培養(yǎng)陰性。部分患者由于長期應(yīng)用激素及免疫抑制劑，可出現(xiàn)肺部細菌感染或結(jié)核感染等。臨床表現(xiàn)

9.腹痛約1/4的患者出現(xiàn)腹痛或全腹不適、惡心、嘔吐和腹瀉等。腹痛往往由腸系膜淋巴結(jié)炎、機械性腸梗阻或腹膜炎所致，少數(shù)患者因劇烈腹痛被誤為外科急腹癥而行剖腹探查術(shù)。

10.神經(jīng)系統(tǒng)病變本病神經(jīng)系統(tǒng)病變少見，可累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)腦膜刺激征及腦病，包括頭痛、嘔吐、癲癇、腦膜腦炎、顱內(nèi)高壓等。腦脊液檢查多數(shù)正常，偶有蛋白含量輕度升高，腦脊液培養(yǎng)陰性。

11.其他表現(xiàn)腎臟損害較少見，一般為輕度蛋白尿，以發(fā)熱時明顯。并發(fā)癥肺不張、肺出血、間質(zhì)性肺炎及淀粉樣變，或出現(xiàn)成人呼吸窘迫綜合征。還有個別患者合并消化性潰瘍、闌尾炎或胰腺炎等。實驗室檢查本病突出表現(xiàn)是90%以上的患者外周血白細胞總數(shù)增高，一般在10×109/L～20×109/L之間，也有報告高達50×109/L，呈類白血病反應(yīng)。白細胞升高以中性粒細胞增高為主，分類一般在0.9以上，中性粒細胞核左移而嗜酸性細胞不消失。在無胃腸道失血的情況下出現(xiàn)持續(xù)性和進行性貧血，多為正細胞正色素性貧血，也可為小細胞低血色素性貧血或大細胞正色素性貧血，個別患者表現(xiàn)為溶血性貧血。貧血常和疾病活動有關(guān)。半數(shù)以上的患者血小板計數(shù)高達300×109/L以上，疾病穩(wěn)定后恢復(fù)正常。其他輔助檢查X線表現(xiàn)：本病的X線表現(xiàn)是非特異性的。早期可見軟組織腫脹和關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松，反復(fù)或持續(xù)存在的關(guān)節(jié)炎則可見關(guān)節(jié)軟骨破壞及骨糜爛，在受累的關(guān)節(jié)附近骨膜下常見線狀新生骨。晚期亦可出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)強直及關(guān)節(jié)半脫位。常累及腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)。少數(shù)患者有頸椎受累的報告。比較特征性的放射學(xué)改變是腕掌和腕間關(guān)節(jié)非糜爛性狹窄，可導(dǎo)致骨性強直。與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎比較，其發(fā)生率分別高出6倍及11倍。其他輔助檢查各種實驗室及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)感染或腫瘤性病變。診斷本病診斷比較困難，需除外感染性疾病、風(fēng)濕性疾病、腫瘤性疾病、醫(yī)源性疾病和過敏性疾病之后才能確診。本病目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，比較統(tǒng)一的認識是在出現(xiàn)高熱、一過性斑丘疹、關(guān)節(jié)炎和白細胞及中性粒細胞升高(經(jīng)常伴有表1中的其他表現(xiàn))時應(yīng)高度懷疑成人斯蒂爾病。多次血培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)陰性及血清鐵蛋蛋白的異常升高可作為支持本病診斷的重要依據(jù)。嚴格掌握發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或痛這三項主要表現(xiàn)是防止誤診的關(guān)鍵。診斷現(xiàn)將臨床常用的成人斯蒂爾病的幾種診斷標準列舉如下。

1.美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)關(guān)于成人斯蒂爾病的診斷標準(1)主要條件：①持續(xù)性或間斷性發(fā)熱。②易消失的橙紅色皮疹或斑丘疹。③關(guān)節(jié)炎。④白細胞或中性粒細胞增加。

(2)次要條件：咽痛、肝功能異常、淋巴結(jié)腫大、脾大，其他器官受累。具有4項主要標準可確診。具有發(fā)熱、皮疹中一項主要標準，加上1項以上次要標準可懷疑本病。

2.日本成人斯蒂爾病研究委員會關(guān)于成人斯蒂爾病的診斷標準(1)主要條件：

診斷①發(fā)熱≥39℃，并持續(xù)l周以上。②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上。③典型皮疹。④白細胞增高≥10×109/L，包括中性粒細胞≥80%。

(2)次要條件：①咽痛。②淋巴結(jié)和(或)脾大。③肝功能異常。④類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。

(3)排除：①感染性疾病(尤其是敗血癥和傳染性單核細胞增多癥)。②惡性腫瘤(尤其是惡性淋巴瘤、白血病)。③風(fēng)濕病(尤其是多發(fā)性動脈炎，有關(guān)節(jié)外征象的風(fēng)濕性血管炎)。診斷具有以上主要條件5項或次要條件5項以上標準，其中至少應(yīng)有2項主要條件，并排除上述所列疾病，即可確診。

3.Calabro標準(1)無其他原因的高峰熱(39℃或更高)，每天1～2個高峰。

(2)關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛或肌痛。

(3)抗核抗體和類風(fēng)濕因子陰性。

(4)至少具有以下2項：類風(fēng)濕皮疹，全身性淋巴結(jié)病，肝大，脾大，一種心肺表現(xiàn)(胸膜炎、心包炎、心肌炎)和中性粒細胞增加。

(5)排除其他原因的高熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛具有以上全部5條可確診。診斷有學(xué)者認為日本診斷標準和Calabro標準特異性強，可用于確診及鑒別診斷以指導(dǎo)。臨床工作，而美國風(fēng)濕病學(xué)會的標準簡單，易記，且應(yīng)用較廣，可作為初步診斷用。

AOSD可能會出現(xiàn)實驗室和影像學(xué)異常，并有助于AOSD診斷，但沒有此病的特異性檢查。當診斷AOSD時，可采取下列實驗：血常規(guī)、肝功能檢查、ESR、血清鐵、ANA、RF和受累關(guān)節(jié)的放射檢查。血常規(guī)通常會顯示以中性粒細胞為主的白細胞增多，正細胞正色素性貧血，血小板增多。診斷ESR通常會升高，和炎癥情況一致。肝功能試驗可查到氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和LDH升高。血清鐵水平會顯著升高。血清鐵的升高與此病活動性一致，因此可作為治療反應(yīng)的標志。ANA和RF通常是陰性的，但在某些病人體內(nèi)，也可以低滴度形式出現(xiàn)。

AOSD的放射學(xué)癥狀通常是不常見的。當出現(xiàn)時，同AOSD診斷相一致的癥狀包括非侵襲性CMC和腕內(nèi)(不涉及MCP關(guān)節(jié))腕骨間空隙狹窄，有時可導(dǎo)致腕關(guān)節(jié)僵硬。鑒別診斷由于本病主要是臨床診斷，無特異性診斷指標，在診斷時必須排除其他伴有發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)炎的疾病，詳見表3。以下就最易混淆的疾病分述之：

1.敗血癥本病多呈弛張熱，體溫高峰時多在39℃以上，發(fā)熱前有明顯寒戰(zhàn)等中毒癥狀，皮疹中常有出血點，體溫消退后仍有倦乏、體重下降等消耗表現(xiàn)，經(jīng)仔細檢查可發(fā)現(xiàn)原發(fā)感染病灶，血培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)陽性，抗生素治療有效。以上可作鑒別。

2.淋巴瘤本病可出現(xiàn)發(fā)熱，貧血，無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大及皮膚改變，易與成人斯蒂爾病相混淆。鑒別診斷其特點是進行性淋巴結(jié)腫大，質(zhì)韌，部分粘連，熱程可呈持續(xù)性發(fā)熱或周期性，熱型不定；皮膚改變常為浸潤性斑塊、結(jié)節(jié)等；骨髓穿刺及多部位淋巴結(jié)或皮膚活檢可證實診斷。

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡本病以多系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，女性多見，常有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、肌痛、肝脾腫大及淋巴結(jié)腫大、心包炎、蛋白尿等，血液中白細胞減少，存在多種自身抗體，如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖體抗體等?？傃a體、C3、C4下降，循環(huán)免疫復(fù)合物、多種球蛋白升高等。鑒別診斷淋巴結(jié)活檢多為非特異性炎癥，必要時多次重復(fù)自身抗體檢查、注意內(nèi)臟損害，以協(xié)助診斷。在排除其他疾病后，試用糖皮質(zhì)激素治療有效，也能幫助診斷。治療由于本病的病程長短不一，病變累及部位不同，治療藥物劑量不同，疾病引起并發(fā)癥不同，以及缺乏對照觀察等，本病治療效果的評價比較困難，本病的治療主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、慢作用藥物及生物制劑治療。

1.非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥對部分患者能取得良好療效，如控制發(fā)熱，減輕全身癥狀和關(guān)節(jié)炎癥。但不能完全控制多數(shù)患者的高熱和皮疹，且應(yīng)用劑量較大，常引起嚴重的副作用，包括胃腸道出血、潰瘍和肝臟損害等，還有彌漫性血管內(nèi)凝血的報道，故不是治療本病的有效藥物。治療可用吲哚美辛50mg，3次/d，雙氯芬酸鈉50mg，3次/d等。國外推崇應(yīng)用腸溶阿司匹林100mg/(kg·d)，分3～4次口服，劑量較大，容易引起胃腸道損害及彌漫性血管內(nèi)凝血等，國內(nèi)較少使用。但作為臨時退熱藥物，吲哚美辛、阿西美辛、雙氯芬酸鈉或阿司匹林常被選用。

2.糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療本病的主要藥物，當出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)及時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。如非甾體類藥物療效不佳或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥、肝功能異常、大量心包積液、心肌炎、肺炎、血管內(nèi)凝血或其他臟器損害等。治療對于多數(shù)患者來說，潑尼松(強的松)一般開始劑量為0.5～1.0mg/(kg·d)，有些患者劑量需要1～2mg/(kg·d)方能有效，足量的糖皮質(zhì)激素可在第2天或1周內(nèi)控制發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)痛等癥狀，但使實驗室指標恢復(fù)正常往往需要較長時間。應(yīng)待癥狀消失及實驗室指標正常后再開始緩慢減少潑尼松劑量，每1～2周減藥2.5～5mg，后期減藥更要謹慎，最后用有效的小劑量維持較長一段時間。一般認為早期應(yīng)足量，必要時治療初期可以應(yīng)用甲潑尼龍(甲基強的松龍)或氫化可的松等靜脈沖擊治療急重癥患者，待病情平穩(wěn)后再換成口服制劑，維持較長時間。治療減量過早過快易出現(xiàn)病情反復(fù)。對需要長期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素才能控制全身癥狀及關(guān)節(jié)炎癥者，可加用慢作用藥物或免疫抑制劑。

3.免疫抑制劑及慢作用藥物為了增強療效，減少糖皮質(zhì)激素用量和副作用，在病情基本控制后可并用小劑量免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤總甙等，如環(huán)磷酰胺50mg，1～3次/d或硫唑嘌呤50mg，1～3次/d，雷公藤總甙10～20mg，3次/d等，應(yīng)用8～10周，注意藥物副作用；推薦應(yīng)用環(huán)磷酰胺或雷公藤總甙，療效較好，而副作用較小。治療最近開始應(yīng)用每周小劑量甲氨蝶呤治療成人斯蒂爾病的慢性關(guān)節(jié)炎和慢性全身性病變，取得良好療