受體與疾病研究進展課件

受體與疾病高級病理生理學2016-09（一）受體(receptor)2受體是位于細胞膜上或細胞內，能與相應的分子特異性結合，傳遞信號，引起生物效應的生物大分子，是細胞信號傳導系統(tǒng)的重要組成部分，具有信號轉導和放大作用配體（ligand）：激動劑和拮抗劑(1)識別信號物質（配體）(2)傳遞信號1.受體的概念：3(1)概念提出19世紀末和20世紀初在實驗室研究的基礎上提出英國藥理學家Langley觀察到阿托品對貓唾液分泌具有拮抗作用，煙堿與箭毒對骨骼肌的興奮和抑制作用時，提出藥物是作用于神經與效應器之間的“接受物質”(receptivesubstance)1908年德國細菌學家Ehrlich首先提出受體(receptor)概念，指出藥物必須與受體進行可逆性或非可逆性結合，方可產生作用

(“鎖和鑰匙”)51937年英國藥理學家Clark提出的劑量-效應曲線和受體占領學說，該學說認為：受體只有與藥物結合才能被激活并產生效應，而效應的強度與占領受體的數(shù)量成正比，全部受體被占領時出現(xiàn)最大效應1954年荷蘭藥理學家Ariens提出內在活性學說，對經典受體學說提出了修正，認為藥物需具內在活性(intrinsicactivity)，方能產生效應(2)藥理學研究61962年美國科學家、核受體之父Jensen和同事Jacobson（博士后）首先用高放射比度的氚標雌二醇(3H-E2)證實大鼠子宮、陰道存在雌激素受體(ER)該階段最大貢獻是可以將受體作為實體進行研究，目前該方法仍是研究受體的基本方法(3)放射配體結合研究7(1)特異性親和力：平衡解離常數(shù)（Kd）

反應平衡時：Kd是使受體結合一半所需的配體濃度（mol/L）Kd越小，親和力越高3.受體和配體結合的基本特征[R][L][RL]=KdR+LRL9受體變構（conformationalchange）相對特異性：同源的受體與同源的配體之間可以出現(xiàn)交叉結合10(2)飽和性受體和配體結合的飽和曲線配體的最大結合量(Bmax)：反映受體的含量[L]Bmax[RL]/RT]11按配體分：4.受體的類型ClassificationofReceptorsAdreceptor:1,2,1,2,3

AChreceptor:M1,M2,M3,M4,M5,NN,NMDAreceptor:D1,D2Histaminereceptor:H1,H2Opioidreceptor:,,GABAreceptor:A,B,C13按細胞定位分：

膜受體、細胞內受體4.受體的類型ClassificationofReceptors14(1)膜受體的分類：按功能分：神經遞質和激素受體轉貨受體（cargoreceptor）粘附受體（celladhesionreceptor）1517按受體結構和作用機制分:G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor，GPCR):單一肽鏈，7TM識別、結合信號分子與G蛋白耦聯(lián)Transmembranedomain（TM）胞外域胞內域跨膜域18離子通道型受體：配體門控離子通道N-乙酰膽堿受體（陽離子通道）：4TM，五聚體-氨基丁酸受體（陰離子通道）：4TM，五聚體IP3受體（Ca2+通道）：6~8TM，四聚體19

酶耦聯(lián)受體：酪氨酸激酶受體鳥苷酸環(huán)化酶受體絲氨酸或蘇氨酸激酶受體磷酸酶受體21酪氨酸激酶受體

TyrosineKinaseReceptor(RTKs)

細胞外段，配體結合部位中間段，跨膜結構

細胞內段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子22TyrosineKinaseReceptor(RTKs)23以甾體激素受體為例轉錄活性功能區(qū)具有細胞和啟動子的特異性識別、結合特異性激素COOHNH2配體結合區(qū)DNA結合區(qū)N-端結合區(qū)高度保守、具有兩個鋅指結構與靶基因中的激素反應元件特異性相互作用255.受體的作用識別并結合配基（recognitionandspecificbinding）轉導信號（signaltransduction)基因調節(jié)學說:第二信使學說：環(huán)磷腺苷(cAMP)、環(huán)磷鳥苷(cGMP)、肌醇磷脂、鈣離子等26G蛋白的發(fā)現(xiàn)NormalLymphomaCellMutatedLymphomaCell29G-蛋白

(鳥苷酸結合蛋白)：細胞膜內側，由、、亞單位組成效應蛋白：腺苷酸環(huán)化酶(AC)磷脂酶C(PLC)離子通道：Ca2+、K+通道30G的激活與失活1.TheGprotein,composedofalpha-,beta-andgamma-subunits,initsrestingstatewithboundGDP.2.ThereceptorwithboundhormoneactivatestheGproteinandreplacesGDP...3....withGTPandtheGproteinsisactivated.Thesubunitsseparate.4.SomesecondslatertheGTP,boundtothealpha-subunit,ishydrolysedtoGDP.Thesubunitsrecombine.31SecondmessengerGproteineffectorProteinkinase信號分子32主要的信號途徑(1)cAMP-PKApathway(2)IP3-Ca2+pathway(3)DG-PKCpathway(4)Gprotein-ionchannelpathway3334磷酸肌醇信號通路35

酶耦聯(lián)受體介導的跨膜信號轉導(1)TyrosineKinaseReceptor36Insulinreceptor37Growthfactorreceptor38Mitogen-activatedproteinkinase(MAPK)pathwayPTK:proteintyrosinekinaseRas:Gprotein.

Itconsistsofanasubunit, bsubunit,andgsubunitMAPKKK:MAPKkinasekinaseMAPKK:MAPKkinaseMKP:MAPKphosphatases

TF:tissuefactor39(2)ReceptorguanylylcyclaseSolubleGC40離子通道受體介導的跨膜信號轉導N2-AChreceptorchannel41細胞內受體介導的信號轉導途徑Ⅰ型核受體Ⅱ型核受體42I型核受體的作用機制43II型核受體的作用機制44Anyotherpathwayelse?

?

?457.受體的調節(jié)(1)受體數(shù)量的調節(jié)向下調節(jié)：受體數(shù)量減少向上調節(jié)：受體數(shù)量增多機制：受體合成速度和/或分解速度變化 膜受體介導的內吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露配體與受體之間還存在異源性調節(jié)46(2)受體親和力調節(jié)：受體磷酸化與脫磷酸化

受體的寡聚化受體的變構47失敏(desensitivity):受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退，對特定配體的反應性減弱增敏(hypersensitivity):受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強，對特定配體的反應性增強48（3）受體與其效應器解聯(lián)（4）受體的扣押與內移（5）儲備受體(sparereceptor)49Sparereceptors(receptorreserve)MAXMagnitudeofresponseISNOT

proportionaltoreceptoroccupancy508.受體的檢測和研究方法放射配基結合分析法親和層析法單克隆抗體技術分子生物學技術生物信息學技術51（二）受體與疾病52Clinicalcase53病史：女性，6歲時因自幼皮膚黃色瘤就診.患兒出生時臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內、外眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結節(jié)狀黃色瘤。體檢：心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級收縮期雜音Clinicalcase54實驗室檢查：總膽固醇(TC)21.3mmol/L(2.82~5.95mmol/L)甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.56~1.7mmol/L)HDL-C0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)LDL-C19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)ECG示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增厚/狹窄/異常光斑

進一步病史：

7歲時每于劇烈運動即心絞痛發(fā)作

8歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術后猝死Clinicalcase55Quiz:該患者患有何種疾??？該疾病的分子機制是什么？家族性高膽固醇血癥患者FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷癥，為常染色體顯性遺傳，易伴發(fā)冠心病、動脈粥樣硬化等癥。56LDL受體突變的類型及分子機制57家族性高膽固醇血癥(FH)LDL受體缺陷：數(shù)量減少：LDLR基因突變而不能編碼正常的受體蛋白，致受體合成減少。最常見，占50%以上結構異常：編碼LDLR配體結合區(qū)的堿基缺失或點突變，使LDLR不能與配體結合功能異常：編碼LDLR胞漿區(qū)的基因突變使LDLR與LDL結合后不能聚集成簇而內吞入細胞58（人群發(fā)病率為百萬分之一）59601.受體異常的原因和機制受體基因表達異常導致受體數(shù)量異常受體基因突變導致受體結構異常自身免疫性受體功能失調受體相關因子或輔助因子異常612.受體病(receptordisease)概念：因受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能變化，使受體不能正常介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病分類：(1)遺傳性受體病(2)自身免疫性受體病(3)繼發(fā)性受體異常62(1)遺傳性受體病例：1.家族性高膽固醇血癥2.家族性腎性尿崩癥3.睪丸女性化綜合征63家族性腎性尿崩癥

遺傳性ADHR異?；蛲蛔円穑篈DHR合成減少，使數(shù)量不足ADHR胞外環(huán)結構異常，致其與ADH的親和力降低64編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常發(fā)病機制(mechanism)表現(xiàn)(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低65睪丸女性化綜合征又稱雄激素不敏感綜合征，為最常見男性假兩性畸形?；颊吆诵蜑?6，XY，有睪丸，能分泌雄性素，但雄性素受體基因突變，受體結合雄激素的能力喪失或減低，或受體-配體復合物不穩(wěn)定，雄性素不能正常發(fā)生效應66(2)自身免疫性受體病體內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病自身抗體按其作用的不同可分為兩大類：封閉型抗體和刺激型抗體例：1.重癥肌無力2.自身免疫性甲狀腺病67重癥肌無力(MyastheniaGravis)

輕癥患者受累骨骼肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。68重癥肌無力(MyastheniaGravis)

重癥肌無力是一種神經-肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病，特征為受累橫紋肌稍行活動后即迅速疲乏無力。輕者僅眼肌，重者可全身肌肉，嚴重則呼吸肌受累而危及生命。抗-AChR抗體導致：干擾Ach與受體結合加速受體的破壞6970重癥肌無力是骨骼肌N2型膽堿能受體相關的自身免疫性疾病。表現(xiàn)為骨骼肌反復收縮后迅速出現(xiàn)無力現(xiàn)象病人的胸腺異常，出現(xiàn)肌樣細胞，有N2型膽堿能受體存在，血中出現(xiàn)N2型膽堿能受體抗體骨骼肌細胞膜上的膽堿能受體與抗體生成復合物，被識別降解，導致突觸后肌細胞膜上的N2型膽堿能受體數(shù)目減少，反應減弱可用膽堿脂酶抑制劑治療71十道題自測甲狀腺疾病1.我感到乏力，常犯困，體力和精力都不足。

2.我的大腦思維遲鈍，注意力難集中，記憶力下降，行動反應慢。

3.體重突然增加許多。

4.皮膚干燥、指甲很脆、灰白，易折斷。

5.常常會覺得冷（即使其他人覺得很舒服的時候也是如此）。

6.我有很多負面的想法，感到情緒低落抑郁。

7.腸道和代謝好像都慢，時常會便秘。

8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。

9.我的血壓增高或者心跳變慢了。

10.膽固醇水平增高。

下述情況表明什么器官出了問題？7273TSH受體74因抗TSH受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。刺激性抗體阻斷性抗體①刺激性TSH抗體：其與TSH受體結合后能模擬TSH作用，通過激活G蛋白，促進甲狀腺素分泌，引起甲狀腺功能亢進和甲狀腺腫大。在Graves病(彌漫性甲狀腺腫)患者血中可檢出。(在胞外區(qū)與TSH受體30-35位aa殘基結合)。自身免疫性甲狀腺病75毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼76

Graves病77②阻斷性TSH抗體:“占坑性”抗體，可存在于橋本病(慢性淋巴細胞性甲狀腺炎)和特發(fā)性粘液性水腫患者血中，造成甲低（與受體295-302和385-395位氨基酸殘基結合）。這種受體結合部位的不同為解釋Graves病和橋本病臨床特征的差異提供了分子基礎。自身免疫性甲狀腺病78阻斷性抗體與TSH受體結合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫橋本病(Hashimoto’sthyroditis)黏液性水腫(myxedema)79(3)繼發(fā)性受體異常許多疾病過程中，可因配體的含量、pH、磷脂膜環(huán)境，以及細胞合成與分解蛋白質的能力等變化引起受體數(shù)量和親和力的繼發(fā)性改變80例：心力衰竭時，心臟對異丙腎上腺素引起的正性肌力反應減弱，即β受體對兒茶酚胺刺激發(fā)生減敏反應，包括，β1受體數(shù)量減少，可降至50%以下β2受體對配體的敏感性降低受體