風濕免疫病的現(xiàn)狀和研究進展課件

風濕免疫病的現(xiàn)狀和研究進展

風濕免疫科栗占國風濕病的概念1、風濕病是機體結締組織炎性病變及免疫功能異常為主的一類疾病。2、風濕病多屬自身免疫病或結締組織病。3、舊稱膠原病。骨科呼吸血液腎內(nèi)心內(nèi)風濕病免疫學皮膚內(nèi)分泌風濕病與其它學科的關系Ⅵ.腫瘤性

滑膜肉瘤、滑膜瘤、轉移瘤Ⅶ.神經(jīng)血管性

雷諾病、紅斑肢痛癥、交感 神經(jīng)營養(yǎng)不良Ⅷ.骨及軟骨性疾病骨質(zhì)疏松、骨軟化、致密性 骨炎、缺血性骨壞死Ⅸ.關節(jié)外疾病滑囊炎、筋膜炎、附著點炎、 肌腱炎、纖維織炎Ⅹ.其它有關節(jié)表現(xiàn)復發(fā)性風濕病、絨毛結節(jié)性的疾病

滑膜炎

風濕病的分類(2)（ACR,1983）

分類疾病風濕病的病因感染：病毒、細菌、衣原體等環(huán)境：潮濕、寒冷、紫外線等內(nèi)分泌：雌孕激素失調(diào)免疫紊亂：T、B細胞亞類異常遺傳：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、TCR-Vb3、14、17

風濕病易感基因(1)疾病HLA基因頻率(%)患者對照相對危險度強直性脊柱炎賴特綜合征腸病性關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡白塞病

B27B27B27DR4/DR1DR2DR3B5190705070455088830202590401063.53含RA基因型共同序列的幾種蛋白質(zhì)片段蛋白質(zhì)來源DRβ1*0401EBVgp110Ecoli(draJ)B.ovisC.crescentusL.lactisR.frediiH.influenzaeDLLEQKRAAVDTYCQNQEQKRAAQRAAGLTDSQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRFGLSDSQKRAAYDRFGLSDEQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRYGLGVDQKRAAYDQYG氨基酸序列RA共同表位(QK/RRAA，SE)與RA患者骨質(zhì)破壞的關系(395例,病程2年)分組例數(shù)骨質(zhì)破壞例數(shù)RF+RF-RF+/SE+RF+/SE-RF-/SE+RF-/SE-118241803413410677(65%)69(29%)54(68%)19(56%)52(39%)17(16%)風濕病的特征性表現(xiàn)1、皮疹2、粘膜潰瘍3、皮下結節(jié)4、臘腸指5、皮膚硬化6、多漿膜炎7、關節(jié)炎/痛8、晨僵風濕病的共同特點1.反復發(fā)作2.全身癥狀：發(fā)熱、皮疹、關節(jié)腫痛/炎、淋巴結腫大等3.多系統(tǒng)損害：免疫、心、肺、腎、消化、血液、骨關節(jié)等4.血清學檢查：多種自身抗體，如ANA等1987年修訂的RA診斷標準1、晨僵至少1小時（≥6周）。2、3個或3個以上關節(jié)區(qū)同時腫脹或積液（≥6周）。3、腕關節(jié)或掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫脹（≥6周）。4、對稱性關節(jié)腫脹（≥6周）。5、皮下結節(jié)。6、手和腕關節(jié)的X線改變。7、類風濕因子陽性（該滴度在正常人的陽性率<5%）。*具備4條或4條以上，可診斷RA系統(tǒng)性硬皮病(PSS)診斷標準

（1980年，ARA）

1、主要條件

近端皮膚硬化2、次要條件a、指趾硬化b、指腹凹陷性疤痕或變薄3、雙下肺纖維化

診斷：具備主要條件或兩條以上次要條件。敏感性97%，特異性98%。強直性脊柱炎診斷標準

（修訂的紐約標準，1984）1、下背痛>3個月2、腰椎活動受限3、胸擴展度受限4、骶髂關節(jié)炎（雙側2-4級；單側3-4級）

*具第4項及1-3中之一項可診斷未分化型脊柱關節(jié)病(UDSA)

診斷標準（ESSG，1991年）炎性脊柱痛或非對稱性關節(jié)炎或下肢關節(jié)炎,加下列條件之一：1、家族史（AS，PsA,Reiter’s,ReA）2、銀屑病3、炎性腸病4、尿道炎、腸炎或宮頸炎史5、雙側臀部交替疼痛6、肌腱端病7、骶髂關節(jié)炎混合性結締組織病(MCTD)1、癥狀（1）雷諾氏現(xiàn)象（2）手指和手腫脹2、抗nRNP抗體陽性3、混合表現(xiàn)

（1）SLE樣表現(xiàn)：關節(jié)炎、心包炎、胸膜炎、面部紅斑、白細胞及血小板減少

（2）硬皮病樣表現(xiàn)：指端硬化、肺纖維化、肺功能下降、食道功能障礙

（3）多肌炎樣表現(xiàn)：肌無力、肌酶增高、肌電圖示骨源性損害

*符合癥狀之一+nRNP抗體陽性+混合表現(xiàn)之一者可診斷。干燥綜合征(SS)診斷標準一、原發(fā)性干燥綜合征

1.眼干癥狀及體征：(1)Schirmer’s實驗+(2)角膜熒光染色+

2.口干癥狀及體征：(1)腮腺流量減低(2)唇腺活檢陽性(≥1分)

3.實驗室指標：(1)RF≥1:320(2)ANA≥1:320(3)SSA或SSB抗體陽性二、繼發(fā)性干燥綜合征

RA、SLE、PM、PSS合并干燥綜合征。三、除外其它原因引起的眼干，腮腺腫大。*肯定診斷：1+2+3中之一項。皮肌炎/多肌炎診斷標準(1975)1、對稱性肌無力，伴吞咽及呼吸肌肌力減退2、肌活檢陽性3、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4、肌電圖示肌源性損害5、典型皮疹具備1-4項者可診斷多肌炎具備1-4中3項以上及典型皮疹可診斷皮肌炎

成人Still’s

診斷標準

（Cush，1987年）1、發(fā)熱（≥39℃）2、關節(jié)痛或關節(jié)炎3、RF<1:804、ANA<1:100

a.WBC≥15,000/mm3b.Still皮疹c.胸膜炎或心包炎d.肝腫大或脾腫大或全身淋巴結腫大診斷：具備1-4項及a、b、c、d中的兩項抗核抗體的分類1.抗DNA抗體抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體抗單鏈DNA(ssDNA)抗體抗左旋DNA(z-DNA)抗體2.抗組蛋白抗體總組蛋白抗體（AHA）H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非組蛋白抗體

抗可溶性核抗原(ENA)抗體：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗體、DNP抗體等?？怪z點抗體(ACA)4.抗核仁抗體:抗5rRNA、核小體、U3nRNP、Nor-90抗體。5.抗其它細胞成分:線粒體、中心體、肌動蛋白等。風濕病的自身抗體(1)

—類風濕關節(jié)炎（RA）隱性類風濕因子RA33/36抗體SA抗體角蛋白抗體抗核周因子抗體抗CCP抗體RA相關核抗原(RANA)抗體P68抗體敏感性(%)特異性(%)5025-45373348-9260-7060-907070-9099.678-9787-9570-909887-9092名稱風濕病的自身抗體(2)—系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗體敏感性（%）特異性（%）抗核抗體(ANA)dsDNA抗體組蛋白抗體Sm抗體

U1-RNP抗體SS-A(Ro)抗體SS-B(La)抗體磷脂抗體PCNA抗體膜DNA抗體核小體抗體抗端粒抗體8095509987-9470407595979287997030-80255025-351520-405808571風濕病的自身抗體(3)干燥綜合征（SS）硬皮?。≒SS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗體SSA抗體抗核抗體（ANA）類風濕因子（RF）a-胞影蛋白抗體（AaFA）RNP抗體Scl70抗體抗著絲點抗體（ACA）抗核抗體（ANA）PM-1抗體Jo-1抗體抗核抗體（ANA）風濕病的自身抗體(4)血管炎抗磷脂抗體綜合征混合性結締組織?。∕CTD）抗中性粒細胞漿抗體（ANCA）抗磷脂抗體（Acl）狼瘡抗凝物質(zhì)U1RNP抗體（70kd）抗核抗體（ANA）風濕病的其它檢查1、急性時相指標：

ESRASO對類風濕關節(jié)炎無診斷意義

CRP2、遺留標志：

HLA-B27HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影像學：

X光、CT、MRI風濕病的診斷依據(jù)1、臨床特征：（1）發(fā)熱（2）皮疹（3）關節(jié)痛/炎（4）漿膜炎2、輔助檢查：（1）自身抗體（2）遺傳標記HLA-DR4（3）影像學*病史為主、檢驗為輔、正確運用診斷標準＜1980S≥1990S1.強調(diào)NSAIDS緩解癥狀2.早期不用DMARDS3.過分強調(diào)MTX、SSZ的副作用4.激素及免疫抑制劑應用不規(guī)范1.早期應用DMARDS2.MTX、SSZ、HCQ--

“Thetopthree”3.DMARDS聯(lián)合治療4.對激素、免疫抑制劑及免疫凈化再認識5.新的生物及免疫制劑出現(xiàn)風濕病治療策略的轉變—P.Brooks風濕病治療原則1、早期治療2、方案個體化3、聯(lián)合治療：a、一線和二線藥聯(lián)合b、二線藥之間聯(lián)合c、藥物與免疫凈化聯(lián)合4、功能鍛煉5、病人教育風濕病治療分類

非甾體類抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX2抑制劑、選擇性抑制劑

慢作用抗風濕藥：柳氮磺胺吡啶、羥氯喹等

免疫抑制劑：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、愛諾華

糖皮質(zhì)激素（激素）

免疫及生物學治療

1、靶分子治療(HLA、TCR疫苗及基因治療)2、免疫凈化（免疫清除、免疫重建）

3、免疫調(diào)節(jié)藥

抗痛風藥

軟骨保護劑

中草藥

風濕病的治療(1)一、非甾體抗炎藥（NSAIDS）—傳統(tǒng)的NSAIDS雙氯酚酸、扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、萘普生、布洛芬、奧濕克—

傾向性COX2抑制劑萘丁美酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸—選擇性COX2抑制劑西樂葆（Celecoxib，塞來昔布）萬絡（Rofecoxib，羅非昔布）

COX189非甾類抗炎藥傾向性COX2抑制劑（莫比克、瑞力芬）選擇性COX2抑制劑（萬絡、西樂葆）

新藥物：新劑型：

腸衣片：扶他林緩釋片：意施丁(消炎痛)、英太青（雙氯芬酸）腸溶微粒膠囊：戴芬（雙氯芬酸）、奇諾力（舒林酸、樞力達）、瑞力芬、麥力通（萘丁美酮）復方劑型：奧濕克（雙氯芬酸+米索前列醇）外用型：優(yōu)邁霜、扶他林乳膠劑、芬必得乳膠劑風濕病的治療(2)二、慢作用抗風濕藥（SAARDS）或稱改變病程的抗風濕藥（DMARDS）柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制劑

甲氨喋呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢菌素A、硫唑嘌呤慢作用藥的選擇1、單用柳氮磺胺吡啶（SSZ）2-3g/日氨甲喋呤（MTX）7.5mg/周羥氯喹（HCQ）0.4/日青霉胺（Pen）0.5-0.75/日金諾芬（瑞得）6mg/日2、聯(lián)合用藥SSZ+MTX，HCQ+MTXSSZ+HCQ，SSZ+MTX+HCQDMARDS聯(lián)合治療的應用原則1.

早期:早期采用DMARDS聯(lián)合治療;預后良好早期控制病情。2.

聯(lián)合:適用于多數(shù)重癥患者(如:多關節(jié)受累、長期不能緩解、RF+、SE+等)。3.

個體化治療:

根據(jù)病情及對藥物的反應等。4.

上臺階方案:分別依次加藥，避免或減少不良反應。5.

激素輔助:必要時?！に卦赗A治療中作用的再認識1.強調(diào)小劑量激素（≤7.5~10mg/日），并盡早治療減量。2.不應單用激素而無DMARDS。3.在用激素量較大時加用鈣及維生素D。4.嚴格掌握適應癥：

（1）正規(guī)治療無效（2）血管炎患者（3）“Bridge”作用（4）局部應用5.激素可否作為起始治療意見不一。6.激素對骨質(zhì)侵蝕的作用再評價。風濕病的治療(3)風濕病的治療(4)五、免疫及生物制劑

細胞因子及其受體抑制劑：Enbrel多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）T細胞疫苗基因治療（IL4、IL11etc）經(jīng)口耐受（CII）六、免疫清除與重建

免疫吸咐、血漿置換、干細胞移植新型免疫及生物制劑

藥名愛若華(Leflunomide,來氟米特)恩利(Enbrel)(Entanercept)安必丁(Diacerein,雙醋瑞因)泰克立姆(Tacrolimus,FK506)成份小分子化合物可溶性TNFa受體IL-1抑制劑真菌代謝產(chǎn)物，大環(huán)內(nèi)酯類結構臨床應用類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎骨關節(jié)炎、RA?器官移植、RA、白塞病來氟米特（愛若華）作用機理：通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶抑制嘧啶形成，進而干擾DNA合成。臨床應用：

用法：50mg/日，三天后改為10-20mg/日，連續(xù)服用。療效評價：

緩解癥狀：與柳氮磺吡啶1.5-3g/日或甲氨喋呤7.5-15mg/周的療效類似（Smolen,Lancet,1999）

減緩骨破壞：優(yōu)于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤（隨訪一年，

Weirblatt,A&R,1999;Smolen,Lancet,1999)不良反應：與甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶類似，少于環(huán)孢菌素A和環(huán)磷酰胺。主要有惡心、上腹不適、頭暈、皮膚搔癢、脫發(fā)、肝酶升高，但很少有肺纖維化。驍悉（霉酚酸酯）作用機理：通過其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鳥苷形成，而影響DNA的合成。臨床應用：SLE、狼瘡性腎炎、IgA腎病、器官移植用法：1.5g/d，2-3個月后改1.0g/d，連續(xù)3-6個月后可改維持量（0.75-1.0g/d）。療效評價：可能與環(huán)磷酰胺相仿，但不良反應相對較少。驍悉（1-1.5g/d）+甲強龍（1g/d×）>CTX（0.75-1g/m2）+甲強龍驍悉可能對難治性狼瘡腎炎及膜性腎炎有效。不良反應：惡心、腹瀉、感染、白細胞減少、肝酶升高。

羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的應用1.臨床應用:國外-30年;國內(nèi)2年。2.療效:有效率53-78%;適合聯(lián)合用藥。

輕者:

HCQ+MTX,HCQ+SSZ

重者:HCQ+MTX+SSZ

3.用法:200mg,2次/日,維持量:200-400mg/日。4.不良反應:上腹不適,頭暈,GPT升高,血象,

視網(wǎng)膜病變。

*1207例，劑量<6.5mg/kg/d，無視網(wǎng)膜病變發(fā)生。

*可能減低MTX對肝臟的影響。JRheumatology1997;24:1896-902免疫凈化誤區(qū)(<1980s):

*免疫清除濫用(適應癥及方法)。

*忽視與藥物聯(lián)合：免疫清除只能使病情得到緩解,但不能控制RA的發(fā)展。

1、免疫清除

(1)血漿置換:部分血漿清除。

(2)雙重過濾：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。

*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬細胞,單核細胞，或單個核細胞。

*(4)選擇性細胞清除:選擇性去除單個核細胞等。2、免疫重建—干細胞移植免疫吸附/細胞清除對頑固性RA治療作用的評價1.

療效：免疫吸附和細胞清除治療對頑固性RA有明顯療效，副作用少。2.

適應癥：嚴格選擇適應癥(正規(guī)治療無效,免疫球蛋白明顯增高,多種自身抗體陽性,非晚期患者,無重要臟器受累等)。3.

方法：1次/W×4-8；或每日一次×3。

4.

聯(lián)合治療：聯(lián)合DMARDS治療,或CTX小沖擊，既有近期療效，又可能取得遠期的效果。

D.Furst,A&R,1999J.Bertram,JRheum.1999B.Weissman,JRheum.2000干細胞移植治療RA效果評價CenterNo.T-cell(-)GraftRemissionLeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha