第一章緒論與新興的環(huán)境毒理科學(xué)

環(huán)境毒理學(xué)EnvironmentalToxicology主要參考雜志和書目參考雜志：1、衛(wèi)生毒理學(xué)雜志2、衛(wèi)生研究3、中國(guó)公共衛(wèi)生4、中國(guó)地方病學(xué)雜志5、中國(guó)地方病防治雜志6、環(huán)境科學(xué)7、環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào)8、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志參考書目：1、《環(huán)境毒理學(xué)》，李建政，化學(xué)工業(yè)出版社2、《環(huán)境毒理學(xué)》，孔志明，南京大學(xué)出版社3、《環(huán)境毒理學(xué)》，孟紫強(qiáng)，高等教育出版社4、《生態(tài)毒理學(xué)原理與方法》，孟紫強(qiáng)，科學(xué)出版社5、《環(huán)境污染與人體健康》，石碧清，中國(guó)環(huán)境科學(xué)出版社環(huán)境毒理學(xué)的基本概念、機(jī)理，并重點(diǎn)介紹了土壤環(huán)境毒理學(xué)、水環(huán)境毒理學(xué)、大氣污染毒理學(xué)等環(huán)境毒理學(xué)的分支學(xué)科，以及毒理學(xué)研究常見的一些實(shí)驗(yàn)方法。

《環(huán)境毒理學(xué)》教學(xué)內(nèi)容本課程內(nèi)容與重點(diǎn)以介質(zhì)為分類依據(jù)大氣環(huán)境毒理學(xué)水環(huán)境毒理學(xué)土壤環(huán)境毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)有機(jī)架構(gòu)以環(huán)境污染物為分類依據(jù)重金屬毒理學(xué)溶劑（石油）毒理學(xué)農(nóng)藥毒理學(xué)環(huán)境激素毒理學(xué)環(huán)境電離（電磁）輻射毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)學(xué)科結(jié)構(gòu)環(huán)境毒理學(xué)理論環(huán)境毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)環(huán)境毒理學(xué)應(yīng)用環(huán)境毒理學(xué)理論毒性與影響因素一般毒性與評(píng)價(jià)特殊毒性與評(píng)價(jià)安全與健康評(píng)價(jià)環(huán)境毒理學(xué)學(xué)習(xí)安排計(jì)劃第一講、緒論與新興的環(huán)境毒理科學(xué)第二講、污染物的環(huán)境生態(tài)行為第三講、化學(xué)污染物的毒性作用第四講、物理性污染的毒性效應(yīng)第五講、土壤環(huán)境毒理學(xué)第六講、水環(huán)境毒理學(xué)第七講、大氣污染毒理學(xué)第八講、環(huán)境毒理學(xué)常用研究方法第九講、環(huán)境化學(xué)物的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)第一章

緒論與新興的環(huán)境毒理科學(xué)第一節(jié)環(huán)境毒理學(xué)概述

第二節(jié)環(huán)境毒理學(xué)研究對(duì)象、任務(wù)與內(nèi)容第三節(jié)環(huán)境毒理學(xué)的研究方法第四節(jié)環(huán)境毒理學(xué)發(fā)展與應(yīng)用

第五節(jié)環(huán)境毒理學(xué)展望第一節(jié)環(huán)境毒理學(xué)概述一、毒理學(xué)（Toxicology）毒理學(xué)：是研究物理、化學(xué)和生物因素，特別是化學(xué)因素對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)：屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。環(huán)境毒理學(xué)：運(yùn)用毒理學(xué)研究方法研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。生態(tài)毒理學(xué)毒理學(xué)的分支學(xué)科，著重研究自然的和人造的污染物對(duì)動(dòng)物（包括人）、植物、微生物的整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的毒效應(yīng)；

生態(tài)毒理學(xué)是研究各種有毒有害因素，特別是環(huán)境污染物對(duì)人類之外其他生物種類包括動(dòng)物、植物和微生物等的損害作用規(guī)律及防治措施的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)的區(qū)別區(qū)別點(diǎn)環(huán)境毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)主要研究?jī)?nèi)容對(duì)人體健康的影響對(duì)生態(tài)系統(tǒng)健康的脅迫實(shí)驗(yàn)方法基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的觀察結(jié)果進(jìn)行推論或?qū)Σ∪诉M(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察以及流行病學(xué)調(diào)查直接采用相應(yīng)的植物、動(dòng)物和微生物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)與觀測(cè)主要任務(wù)闡明環(huán)境毒物對(duì)人體健康的影響及其機(jī)理揭示環(huán)境毒物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)及其不同組分的毒害效應(yīng)及其機(jī)理學(xué)科歸屬環(huán)境、醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)核心為非人類生物，擴(kuò)展到人類核心為環(huán)境污染物對(duì)人的影響，擴(kuò)展到動(dòng)植物

環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)應(yīng)用毒理學(xué)的觀點(diǎn)和方法，研究環(huán)境污染物對(duì)非人類生物乃至生態(tài)系統(tǒng)及其組成種群影響規(guī)律的一門科學(xué)。

環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)主要研究對(duì)象不僅包括生物個(gè)體的變化，而且包括生物群體的改變；不僅研究環(huán)境化學(xué)污染物（簡(jiǎn)稱環(huán)境化學(xué)物）對(duì)某一種群的損害，而且研究環(huán)境化學(xué)物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的影響。

毒物：可進(jìn)入生物機(jī)體，具有累積效應(yīng)，干擾機(jī)體生理平衡，導(dǎo)致其組織、器官或生理過程受到不良影響的外源性物質(zhì)。（Toxin：毒素，生物產(chǎn)生（venom:毒液）；Poison：毒藥，人工合成藥物，有目的性；Toxicant：有毒物質(zhì)，廣義，不一定有目的性；pollutant,chemicals,contaminant,toxicsubstance）外源性化學(xué)物（Xenobiotics）：是一類“外來生物活性物質(zhì)”，又稱外來化學(xué)物，以區(qū)別于代謝過程中形成的產(chǎn)物和中間產(chǎn)物——內(nèi)源化學(xué)物。臨床毒理學(xué)營(yíng)養(yǎng)毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)職業(yè)毒理學(xué)醫(yī)藥學(xué)診斷化學(xué)病理學(xué)營(yíng)養(yǎng)學(xué)食品學(xué)分析化學(xué)環(huán)境科學(xué)生態(tài)學(xué)環(huán)境化學(xué)生理學(xué)病理學(xué)生物化學(xué)免疫學(xué)遺傳學(xué)其它職業(yè)醫(yī)學(xué)

毒理學(xué)毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)與其它基礎(chǔ)科學(xué)的聯(lián)系毒理學(xué)是典型的綜合科學(xué)：化學(xué)原料提取合成使用排放生物吸收分布傷害毒性調(diào)控污染源風(fēng)險(xiǎn)管理歸趨風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)效應(yīng)自然的生物與非生物轉(zhuǎn)化人畜排泄物暴露環(huán)境毒理學(xué)的基本組成第二節(jié)環(huán)境毒理學(xué)研究對(duì)象、任務(wù)

與內(nèi)容由于環(huán)境污染物對(duì)人類之外的其他生物種類（包括動(dòng)物、植物和微生物等）的損害日趨嚴(yán)重，地球上每天有100~300個(gè)物種遭滅絕，近50000km2森林被破壞。環(huán)境毒理學(xué)研究已擴(kuò)展到環(huán)境污染物對(duì)各種生物機(jī)體及其種群的損害作用規(guī)律及防治措施的范圍。研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用及其機(jī)制的科學(xué)。環(huán)境污染物的種類繁多，主要包括三個(gè)方面的污染物：物理性污染生物性污染化學(xué)性污染

一、環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象——游離輻射

——電磁輻射

——噪聲污染

——振動(dòng)污染

——溫度（廢熱）

……物理性污染：游離輻射——種類背景輻射來源：宇宙射線、土壤巖石、人體內(nèi)的放射性同位素醫(yī)用輻射來源：診斷用X光機(jī)，核子醫(yī)學(xué)、腫瘤照射職業(yè)上的暴露：非破壞性儀器檢測(cè)、行李監(jiān)測(cè)、核電廠操作、核武試爆、研究用儀器——游離輻射產(chǎn)生的問題急性暴露可引起皮膚、腸胃、造血系統(tǒng)異常，甚至死亡長(zhǎng)期低劑量輻射會(huì)破壞染色體或引起基因突變。非游離輻射

——紫外線來源：陽(yáng)光、焊接、殺菌可引起皮膚紅腫、灼傷及皮膚癌焊接工可患角結(jié)膜炎及白內(nèi)障

——紅外線來源：具溫度的物體可引起皮膚及眼角膜等的熱傷害

——微波可引起白內(nèi)障及生殖系統(tǒng)危害

——低頻率電磁波溫度

——溫度過低會(huì)造成體溫降低、凍瘡甚至死亡

——溫度過高熱痙攣熱衰竭熱中風(fēng)目前存在的城市熱島效應(yīng)城市熱島效應(yīng)示意圖噪音突發(fā)性噪音持續(xù)性噪音振動(dòng)局部性振動(dòng)全身性振動(dòng)異常氣壓氣壓的變動(dòng)可引起健康危害生物性污染：——細(xì)菌

——病毒

——生物毒素各種生物毒素顏色鮮艷有疣有環(huán)有托不被蟲咬毒蠅傘墨汁鬼傘豹斑毒傘白毒傘（極毒）化學(xué)性污染（外源性化學(xué)物）：——農(nóng)藥——食品中的有毒成分——藥物——化妝品及洗滌劑——金屬——刺激性和窒息性氣體——天然毒素——其他毒物農(nóng)藥有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥：磷酸酯類（敵敵畏、敵百蟲）、硫代和二硫代磷酸酯（樂果、對(duì)硫磷）、磷酰胺和硫代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）。甲脒類農(nóng)藥：殺螨劑、殺蟲劑、殺真菌劑、除草劑、殺線蟲劑等。擬除蟲菊酯類農(nóng)藥氨基甲酸酯類農(nóng)藥：西維因、呋喃丹、異丙威、禾大壯。其它農(nóng)藥：鞣化過程抑制劑、GABA受體抑制劑、細(xì)胞分裂抑制劑。各種食品添加劑防腐劑：硼酸、甲酸、水楊酸、二碳酸酯、丙酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸酯。殺菌劑抗氧化劑食用色素發(fā)色劑和漂白劑：亞硝酸鈉、硝酸鈉。香精香料調(diào)味劑：谷氨酸鈉、糖精藥物——藥物與毒物的差別主要在于劑量的差異?；瘖y品與洗滌劑——化妝品：造成經(jīng)皮吸收的一般性危害；對(duì)皮膚產(chǎn)生原發(fā)刺激；產(chǎn)生過敏性接觸性皮炎；導(dǎo)致光敏性皮膚損害；一些有害物質(zhì)具有誘變性和致癌性。——合成洗滌劑重金屬——列在EPA優(yōu)先污染物表中的金屬有12種：砷、鈹、鎘、鉻、銅、鉛、汞、鎳、硒、銀、鉈及鋅。有機(jī)溶劑有機(jī)實(shí)驗(yàn)常用食品中的有毒成份——毒物的概念是相對(duì)的，任何化學(xué)物超過一定的劑量即成為毒物。軍事毒物化學(xué)武器（chemicalweapon）是化學(xué)戰(zhàn)劑、化學(xué)彈藥及其施放器材的合稱。化學(xué)戰(zhàn)劑（chemicalwarfareagents，CWA）或簡(jiǎn)稱毒劑：軍事對(duì)抗中用以殺傷對(duì)方有生力量、牽制和擾亂對(duì)方軍事行動(dòng)的有毒物質(zhì)的統(tǒng)稱。化學(xué)彈藥（chemicalmunitions）：裝填有CWA的彈藥，合稱為化學(xué)彈藥。

化學(xué)武器大規(guī)模使用始于第一次世界大戰(zhàn)。使用的毒劑有氯氣、光氣、雙光氣、二苯氯胂、氫氰酸、芥子氣等多達(dá)40余種，毒劑用量達(dá)12萬噸，傷亡人數(shù)約130萬，占戰(zhàn)爭(zhēng)傷亡總?cè)藬?shù)的4.6％。第二次世界大戰(zhàn)全面爆發(fā)前，意大利侵略阿比西尼亞時(shí)首次使用芥子氣和光氣。哈伯法固氮法的發(fā)明者德國(guó)科學(xué)家哈伯，在研發(fā)毒氣炮彈的時(shí)候，得出著名哈伯定理，即暴露于低濃度毒氣氛圍所導(dǎo)致的毒性同高濃度毒氣短時(shí)間暴露的毒性之間存在的某種聯(lián)系（半經(jīng)驗(yàn)公式）。2005年5月1日，越南胡志明市，4歲的NguyenXuanMinh。美國(guó)在越戰(zhàn)中將包括橙劑(AgentOrange)在內(nèi)的脫葉劑廣泛用于軍事目的，導(dǎo)致越南出現(xiàn)很多殘疾兒童。二、環(huán)境毒理學(xué)的研究任務(wù)主要任務(wù)：研究環(huán)境污染物對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理，探索環(huán)境污染物對(duì)人類健康損害的早期檢測(cè)指標(biāo)和生物標(biāo)記，從而為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和防治環(huán)境污染對(duì)人體健康的危害提供理論依據(jù)和措施。2.最終任務(wù)：保護(hù)地球生物圈內(nèi)包括人類在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展。三、環(huán)境毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容環(huán)境毒理學(xué)的概念、理論和方法；環(huán)境化合物在生物體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排除規(guī)律，及對(duì)生物體的一般毒性作用與機(jī)理；環(huán)境化學(xué)物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對(duì)生物體的致突變、致癌變、致畸變等特殊毒性作用與機(jī)理；環(huán)境污染物的毒性評(píng)定方法，包括急性、亞急性和慢性毒性試驗(yàn)，代謝試驗(yàn)，蓄積試驗(yàn)，繁殖試驗(yàn)、遲發(fā)神經(jīng)毒試驗(yàn)，以及各項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)及致畸變?cè)囼?yàn)等；各種環(huán)境污染物對(duì)生物體損害作用的早發(fā)現(xiàn)、早防治的理論、方法和措施。四、環(huán)境毒理學(xué)的研究目標(biāo)研究環(huán)境污染物對(duì)人體健康的可能危害及其劑量—反應(yīng)關(guān)系，進(jìn)行毒性和安全性評(píng)價(jià)。毒性試驗(yàn)采用在現(xiàn)實(shí)中不可能有的高濃度、大劑量、強(qiáng)制性給予劑量，不存在絕對(duì)安全的物質(zhì)。任何物質(zhì)、不加限制就可能是毒物。發(fā)現(xiàn)毒性并不是研究目的，而弄清不能出現(xiàn)毒性的條件，例如推算最大無作用量，才具有真正的價(jià)值。從這一點(diǎn)上講，環(huán)境毒理學(xué)的研究和安全學(xué)的研究有著密切聯(lián)系。僅就毒理學(xué)本身而言，不能進(jìn)行利益—危險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，但提供關(guān)于生物體健康危險(xiǎn)度的資料是毒理學(xué)的任務(wù)。

闡明環(huán)境污染物毒作用機(jī)理及影響其毒作用的各種因素，探索環(huán)境污染物對(duì)生物體健康損害的早期檢測(cè)指標(biāo)。

——早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。為制定環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，為預(yù)防、治療環(huán)境污染物中毒提供科學(xué)依據(jù)。第三節(jié)環(huán)境毒理學(xué)的研究方法1.整體試驗(yàn)：在整體動(dòng)物中進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)；2.體外試驗(yàn)：在植物、微生物、動(dòng)物（非哺乳動(dòng)物和哺乳動(dòng)物）進(jìn)行器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子水平的試驗(yàn)。3.調(diào)查研究：以已有試驗(yàn)結(jié)果、已有知識(shí)為基礎(chǔ)，采用醫(yī)學(xué)流行病學(xué)的調(diào)查方法（1）整體試驗(yàn)也稱體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。一般采用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉(cāng)鼠、狗、猴等哺乳類動(dòng)物，根據(jù)研究目的也可采用鳥類、昆蟲、魚類及其他水生生物等。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不僅可以反映環(huán)境污染物的綜合生物學(xué)效應(yīng)，而且可以反映在動(dòng)物整體狀態(tài)下環(huán)境污染物的各種生物學(xué)效應(yīng)。按照染毒時(shí)間的長(zhǎng)短可分為急性、亞急性（亞慢性）和慢性毒性實(shí)驗(yàn)；按照實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡牟煌煞譃榉敝吃囼?yàn)、蓄積試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)及“三致”試驗(yàn)（致癌變、致畸變和致突變?cè)囼?yàn)）。動(dòng)物模型選擇的依據(jù)：（1）動(dòng)物模型對(duì)于一定環(huán)境因子的反應(yīng)盡可能與目標(biāo)生物的反應(yīng)相近。（2）具有經(jīng)濟(jì)可行性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（laboratoryanimal）：指經(jīng)人工培育，對(duì)其攜帶微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確，來源清楚，可用于科學(xué)研究的動(dòng)物。狗小鼠大鼠兔豚鼠倉(cāng)鼠印度芥菜-Se遏藍(lán)菜-CdAs長(zhǎng)萼堇菜-Zn實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別；高劑量向低劑量外推的不確定性；小數(shù)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到大量人群外推的不確定性；4成年健康動(dòng)物向年老體弱及患病個(gè)體外推的不確定性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)外推到人群接觸安全性時(shí)存在的不確定性1化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人?；炯僭O(shè)①人是最敏感的動(dòng)物物種；②人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)過程與體重（或體表面積）相關(guān)。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對(duì)人潛在危害的必需的和可靠的方法。

成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人可能的暴露途徑基本一致。環(huán)境毒理學(xué)試驗(yàn)基本原則（2）體外試驗(yàn)可采用器官灌流技術(shù)，將受試化學(xué)物經(jīng)過血管流經(jīng)特定的臟器，觀察環(huán)境污染物在臟器內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化和毒性作用也可以將某個(gè)臟器從體內(nèi)取出再制成原代游離細(xì)胞，進(jìn)行環(huán)境污染物對(duì)細(xì)胞毒性作用的研究。還可以利用在體外經(jīng)過多次傳代的細(xì)胞株，例如，HeLa細(xì)胞、CHO細(xì)胞、V79細(xì)胞等對(duì)外來化學(xué)物進(jìn)行一般毒性和特殊毒性研究。采用離心技術(shù)，可將細(xì)胞器或其組分，例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等分離純化，研究環(huán)境污染物對(duì)這些亞細(xì)胞組分的毒性作用。

典型細(xì)胞株HeLa細(xì)胞:子宮頸癌細(xì)胞，用作癌癥研究，不限次分裂，用來研究細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，由正常子宮頸細(xì)胞被一種人類乳突狀瘤病毒轉(zhuǎn)型成癌細(xì)胞；CHO細(xì)胞:中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，生物工程廣泛使用的細(xì)胞，用于疾病治療預(yù)防；V79:中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞；動(dòng)物試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn)一般毒性

試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)微生物試驗(yàn)哺乳動(dòng)物試驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平目的？毒性評(píng)價(jià)毒性評(píng)價(jià)為了評(píng)價(jià)一種化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物的潛在危害，需要建立化學(xué)暴露與生物個(gè)體及群體損害的可重復(fù)驗(yàn)證的定量關(guān)系。

劑量-反應(yīng)

毒性生物測(cè)試

將有代表性的生物群體在一定時(shí)間內(nèi)暴露于一系列的化學(xué)物質(zhì)濃度中，然后記錄反應(yīng)情況或終點(diǎn)。急性毒性生物測(cè)試亞急性（慢性）毒性生物測(cè)試人體觀察(HumanToxicology)臨床毒理學(xué)

通過中毒事故的處理和治療人體志愿者試驗(yàn)：低濃度、短時(shí)間、輕度、可逆（3）流行病學(xué)調(diào)查與生物調(diào)查采用醫(yī)學(xué)流行病學(xué)的調(diào)查方法，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果及對(duì)環(huán)境污染物毒理作用的預(yù)測(cè)或假設(shè)，選用適當(dāng)?shù)挠^察指標(biāo)，對(duì)接觸該環(huán)境污染物的人群進(jìn)行調(diào)查，分析環(huán)境污染與人群健康損害的關(guān)系。環(huán)境污染物對(duì)動(dòng)物、植物及微生物群體的損害，也可通過生物調(diào)查的方法進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)技術(shù)或手段：不同學(xué)科：

化學(xué)的生物的生物化學(xué)的分子生物學(xué)的不同水平：器官水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平致癌作用（DNA損傷、致突變作用）遺傳毒性測(cè)試、染色體研究、受體

研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)·真實(shí)的暴露條件·規(guī)定的限定暴露條件·易于控制暴露條件·影響因素少，易于控·在各化學(xué)物之間發(fā)生相·在人群中測(cè)定反應(yīng)·能測(cè)定多種效應(yīng)制互作用·對(duì)某組人群(如哮喘)·能評(píng)價(jià)宿主特征的作用·可進(jìn)行某些深入的研·測(cè)定在人群的作用的研究是有力的(如：性別、年齡、遺究(如：機(jī)制，代謝)·表示全部的人敏感性·能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度傳特征等和其他調(diào)控因·人力物力花費(fèi)較少素飲食等)·能評(píng)價(jià)機(jī)制缺點(diǎn)·耗資、耗時(shí)多·耗資多·動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)·不能全面反映毒作用·多為回顧性，無健康·較低濃度和較短時(shí)的不確定性不能作為毒性評(píng)價(jià)和保護(hù)間的暴露·受控的飼養(yǎng)條件與人的危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依·難以確定暴露，有混雜·限于較少量的人群實(shí)際情況不一致?lián)┞秵栴}(一般<50)·暴露的濃度和時(shí)間的?！るy以觀察慢性毒作用·可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必·限于暫時(shí)、微小、式顯著地不同于人群的需達(dá)到2倍以上可逆的效應(yīng)暴露·測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，·一般不適于研究最死亡率)敏感的人群

毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)第四節(jié)環(huán)境毒理學(xué)發(fā)展與應(yīng)用

發(fā)展歷程及其趨勢(shì)1、經(jīng)典毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)2、發(fā)展趨勢(shì)經(jīng)典毒理學(xué)，主要考慮有毒物質(zhì)對(duì)個(gè)體水平的毒效應(yīng)，而且多集中在人類。生態(tài)毒理學(xué)，“毒理學(xué)的分支學(xué)科，著重研究自然的和人造的污染物對(duì)動(dòng)物（包括人）、植物、微生物的整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的毒效應(yīng)?！?/p>

1）研究毒物是如何流入環(huán)境的，以及它們的遷移轉(zhuǎn)化方式。2）研究生物體可能暴露在什么樣的和多大劑量的毒物下。環(huán)境毒理學(xué)，集經(jīng)典毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)，……隨著社會(huì)和政治關(guān)注、分析檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步而發(fā)展萌芽5000前(3000-2000B.C)有文字記載約3500年歷史1500B.C古埃及醫(yī)書中已記載Pb(鉛)、Cu(銅)、As(砷)等有毒物質(zhì)我國(guó)明朝初的《本草綱目》等也記載了有關(guān)毒物。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)主要反映在兩個(gè)方面1.

在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病和

解救中毒的經(jīng)驗(yàn)；2.

被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被用于狩獵、戰(zhàn)爭(zhēng)沖突和謀殺。毒芹木著中國(guó)古代著名毒藥(圖)斷腸草

鶴頂紅

信石

見血封喉

烏頭

產(chǎn)業(yè)革命前由于社會(huì)上中毒、誤服——法醫(yī)毒理學(xué)化學(xué)藥物的合成——藥物毒理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus

奠定基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)革命后(19世紀(jì))職業(yè)中毒——工業(yè)毒理學(xué)二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)瑞典科學(xué)家Paracelsus對(duì)毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn)

提出了毒物是化學(xué)物的概念；檢測(cè)生物體對(duì)化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察和研究；應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用；治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性，兩者有時(shí)難以區(qū)分。Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.—Paracelsus(1499-1541),theRenaissance

“FatherofToxicology”.瑞士醫(yī)學(xué)家Paracelsus提出“藥物與毒物的區(qū)別在于劑量”，首先提出了劑量-反應(yīng)關(guān)系。毒物分析方法的早期發(fā)展Marsh，1836，提出了測(cè)砷方法Reinsh，1841，提出分離和測(cè)定汞和砷的方法MiScherlich，1855，檢出和鑒定磷毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機(jī)理C.Bernard，1850，發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了箭毒的作用部位解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用R.A.Petera,1945，發(fā)現(xiàn)BAL是砷的特效解毒劑陳克恢，1934，提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的解毒劑P.Miiler，1944，發(fā)明DDT等有機(jī)氯殺蟲劑G.Schader，1952，合成有機(jī)磷化合物三、近代毒理學(xué)簡(jiǎn)介18世紀(jì)下半葉，西班牙人Orfila對(duì)當(dāng)時(shí)認(rèn)為有毒的物質(zhì)用狗做實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證，成為實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的先例。

之后的100多年，應(yīng)用各種基礎(chǔ)學(xué)科，提出了各種假說并進(jìn)行測(cè)試，初步形成了毒理學(xué)的理論，現(xiàn)代毒理學(xué)開始發(fā)展。1969年，

法國(guó)學(xué)者ReneTruhaut首次提出‘生態(tài)毒理學(xué)’這一概念。毒理學(xué)研究從個(gè)體層次提升到群落層次。發(fā)展至今約100年，其具有以下特點(diǎn)研究范圍不斷擴(kuò)大，合同研究機(jī)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生研究?jī)?nèi)容不斷深入，并取得了一些突破性進(jìn)展在宏觀管理和立法方面的作用日益重要，危險(xiǎn)度評(píng)定開始成為現(xiàn)代毒理學(xué)研究的主要目的和產(chǎn)物趨于早期參與新產(chǎn)品開發(fā)，與經(jīng)濟(jì)發(fā)展的關(guān)系更加密切學(xué)術(shù)隊(duì)伍不斷壯大，國(guó)際間學(xué)術(shù)交流不斷發(fā)展三、現(xiàn)代代毒理學(xué)簡(jiǎn)介環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)（1）目的延伸——由單純研究環(huán)境因素的有害作用機(jī)理到利用其毒性防治疾病和除草滅害?！淹纠韺W(xué)研究的目的主要對(duì)有害因素包括機(jī)理作出評(píng)價(jià)。而今，則利用毒理學(xué)知識(shí)，對(duì)化學(xué)品、生物因子通過修飾，可以作為抗腫瘤等疾病的治療作用，而副作用相對(duì)減輕；再者，有些除草劑、滅害劑則正是利用某些物品具有選擇性毒性的特點(diǎn)，研制成功的。（2）內(nèi)容廣泛——由單純研究環(huán)境因素的有害作用機(jī)理和安全性評(píng)價(jià)擴(kuò)展到研究防護(hù)措施。——已往的研究側(cè)重于描述毒理研究，通過實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果對(duì)某一化學(xué)品作出安全性評(píng)價(jià)，現(xiàn)在則更偏重于對(duì)救治方法、防護(hù)措施及裝備研究。

（3）對(duì)象擴(kuò)大——由單純研究化學(xué)因素對(duì)生物體的影響擴(kuò)展到物理因素和生物因素的作用?！淹纠韺W(xué)主要研究外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的影響機(jī)理，現(xiàn)在逐漸擴(kuò)大到研究物理因素，如輻射、微波以及冷、熱等有害因素和生物毒素如動(dòng)物毒素、細(xì)菌毒素、有害基因工程產(chǎn)品等的影響。

（4）層面深入——由單純研究環(huán)境因素對(duì)整體、器官等水平的影響擴(kuò)展到分子水平的作用。——隨著分子生物學(xué)引入毒理學(xué)，進(jìn)一步揭示了外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)與生物大分子的關(guān)系；并可應(yīng)用分子探針研究化學(xué)物的毒性，使我們有可能觀察到低劑量下的毒性反應(yīng)。應(yīng)用酶學(xué)、核酸、染色體分析與基因合成技術(shù)等研究毒物作用機(jī)制。（5）范圍拓展——由單純研究環(huán)境因素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)等作用擴(kuò)展到對(duì)精神心理行為的的影響。神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，也促使了神經(jīng)毒理與行為毒理的結(jié)合。

（6）技術(shù)提高——由單純研究經(jīng)典毒理學(xué)方法延伸到遺傳、免疫、生態(tài)多學(xué)科方法技術(shù)的引入。——隨著與生命科學(xué)有關(guān)學(xué)科的發(fā)展，如自由基生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)和分子生物學(xué)、免疫學(xué)、發(fā)育生態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科的新方法進(jìn)一步引入到毒理學(xué)中，使研究方法和手段大大提高。

——總之，毒理學(xué)的發(fā)展與其它學(xué)科一樣，總是循著由宏觀至微觀，整體至局部，分析至綜合，理論至應(yīng)用的規(guī)律，循環(huán)往復(fù)地深入發(fā)展。

環(huán)境毒理學(xué)的應(yīng)用1.鑒定新舊化學(xué)物的毒性以及對(duì)環(huán)境和生態(tài)的影響許多國(guó)家明確規(guī)定，新化學(xué)物進(jìn)入市場(chǎng)之前，必須有毒性鑒定的研究資料；在市場(chǎng)上應(yīng)用多年的化學(xué)物，特別是那些可能引起環(huán)境危害的化學(xué)物質(zhì)，包括高毒性、難降解、有生物富集性的化學(xué)物質(zhì)，以及可能干擾生殖內(nèi)分泌功能的化學(xué)物質(zhì)，都在進(jìn)行一些補(bǔ)充性或更深入的毒性研究。2.污染物處理主要是研究污染物處理場(chǎng)對(duì)陸棲野生動(dòng)物的影響（美國(guó)在這方面的研究較多，美國(guó)有專門的法律和法規(guī)，要求必須對(duì)污染物處理場(chǎng)進(jìn)行環(huán)境和生態(tài)影響的研究與評(píng)定）3.工業(yè)和民用設(shè)施的施工和排放許可4.自然資源的管理：主要是用來管理和保護(hù)與人類商業(yè)活動(dòng)有關(guān)的各種重要的自然資源，如魚類、樹木、野生動(dòng)物以及野生植物等。第五節(jié)環(huán)境毒理學(xué)展望按靶器官分肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)神經(jīng)毒理學(xué)生殖毒理學(xué)免疫毒理學(xué)血液毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)……一.從高度綜合到高度分化按機(jī)制研究分細(xì)胞毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)膜毒理學(xué)生化毒理學(xué)分子毒理學(xué)第一個(gè)“R”是替代試驗(yàn)(Replacement)，即利用簡(jiǎn)單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳動(dòng)物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動(dòng)物器官或非生物構(gòu)建體系等方法取代動(dòng)物試驗(yàn)；第二個(gè)“R”是減少動(dòng)物的使用數(shù)量(Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選擇合適動(dòng)物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動(dòng)物用量；第三個(gè)“R”是精化和改良技術(shù)(Refinement)，盡量減輕實(shí)驗(yàn)過程對(duì)動(dòng)物造成不必要的痛苦和傷害；第四個(gè)“R”責(zé)任(Responsibility)，主要是增強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對(duì)動(dòng)物負(fù)責(zé)，更要對(duì)人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后，在正常和可預(yù)見的使用條件下對(duì)消費(fèi)者無傷害。二、毒理學(xué)方法的替代與更新（4R原則）應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù)為建立高通量毒性檢測(cè)，有害因素鑒定方法提供了技術(shù)支特；毒理基因組學(xué)；生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)；轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用。三、新技術(shù)新方法的應(yīng)用危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序的四個(gè)步驟；危害性認(rèn)識(shí)；劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)；接觸評(píng)定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征；危險(xiǎn)度特征分析。四.危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理人類基因組計(jì)劃(HGP,1990)環(huán)境基因組計(jì)劃(EGP,1998)毒理基因組學(xué)(Toxicogenomics,2000)系統(tǒng)毒理學(xué)(Systemstoxicology,2002)表基因組學(xué)(Epigenomcs,2003)五、系統(tǒng)毒理學(xué)通俗而言，系統(tǒng)毒理學(xué)是將毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系，系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對(duì)毒物應(yīng)答的對(duì)應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)“應(yīng)激測(cè)試”以獲取生物體對(duì)該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。化學(xué)品安全管理的基本模式（管理毒理學(xué)）管理毒理學(xué)化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)國(guó)際：IPCS(InternationalProgramonChemi