肝癌成像機制

1肝癌成像機制YangXuanDecember,2014HCC的發(fā)生HCC發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，約70-80%發(fā)生于肝硬化患者。HCC發(fā)生的危險因素包括：肝硬化的原因、肝硬化的程度、地域、性別、酗酒、肥胖、血色素沉著癥、黃曲霉毒素等。HCC的發(fā)生是一個連續(xù)的、多步驟的、復(fù)雜的去分化過程，人為將其分為幾個離散的階段：硬化結(jié)節(jié)（也稱再生結(jié)節(jié)）、低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌、進展期肝癌2HCC的發(fā)生硬化結(jié)節(jié)（Cirrhoticnodules）肝硬化中無數(shù)類圓形邊界清楚的被瘢痕組織包繞的肝實質(zhì)，直徑1-15mm。硬化結(jié)節(jié)的細(xì)胞形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)是正常的。但是在分子水平觀察，許多再生結(jié)節(jié)是由基因組異常的細(xì)胞克隆而來，因而它可以進展為發(fā)育不良結(jié)節(jié)。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)（Low-gradedysplasticnodules）發(fā)育不良結(jié)節(jié)是宏觀（大小、顏色、一致性）和微觀水平均與正常肝實質(zhì)不同的結(jié)節(jié)樣病灶，但尚不能診斷為HCC。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)與硬化結(jié)節(jié)的主要區(qū)別在于出現(xiàn)無伴動脈及克隆樣細(xì)胞群（富含銅、鐵或脂肪的細(xì)胞集合）。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)僅具有較低的惡變率。3HCC的發(fā)生高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)（High-gradedysplasticnodules）高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)類似于肝細(xì)胞癌同時具有細(xì)胞異型性及組織異型性，雖然尚不足以診斷為HCC。高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)具有較高的惡變風(fēng)險一些高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)可見高分化或中等分化的HCC，即所謂“結(jié)中結(jié)”結(jié)構(gòu)。早期肝癌（EarlyHCCs）典型早期肝癌直徑1-1.5cm，大體觀為沒有明確界限或包膜的模糊的結(jié)節(jié)。早期肝癌與高級別分化不良結(jié)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)別在于基質(zhì)侵犯早期肝癌的生長方式主要是逐步取代周圍肝實質(zhì)4HCC的發(fā)生進展期肝癌（ProgressedHCCs）進展期肝癌是具有侵犯血管及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力的明顯的惡性病灶，其宏觀和微觀特征多種多樣。多灶性肝癌（MultifocalHCCs）在超過1/3的患者中，HCC是多灶性的，定義為腫瘤結(jié)節(jié)之間存在非腫瘤性肝實質(zhì)。其成因有2種：1）多個、獨立的腫瘤結(jié)節(jié)同步發(fā)生（multicentrichepatocarcinogenesis）2）原發(fā)腫瘤肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移（intrahepaticmetastases）5肝癌發(fā)生過程中關(guān)鍵病理改變肝癌發(fā)生過程中出現(xiàn)了許多病理改變，我們正是依靠這些改變診斷肝癌。血管生成（Angiogenesis）靜脈回流（VenousDrainage）腫瘤包膜或纖維分隔（TumorCapsuleandFibrousSepta）脂肪成分（FatContent）鐵成分（IronConent）有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）多耐藥性相關(guān)蛋白（MRPs）6血管生成血管生成主要包括三個方面：“無伴動脈”形成、肝血竇毛細(xì)血管化、肝門束消失“無伴動脈”形成“無伴動脈”是在HCC發(fā)生過程中形成的無膽管或門靜脈伴隨的腫瘤動脈。硬化結(jié)節(jié)內(nèi)無“無伴動脈”，一些低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)有少量“無伴動脈”，高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌、進展期肝癌內(nèi)“無伴動脈”數(shù)量和大小顯著增加。肝血竇毛細(xì)血管化肝門束消失肝門束包括門靜脈和非腫瘤性肝動脈硬化結(jié)節(jié)及低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)肝門束正常，高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌內(nèi)肝門束減少，進展期肝癌內(nèi)肝門束基本消失。7血管生成無伴動脈形成與肝門束消失的總和效應(yīng)低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)動脈及門脈血供與硬化結(jié)節(jié)相似，故各期增強程度與肝實質(zhì)類似。高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)及早期HCC動脈、門靜脈血供均減少，故動脈期、門脈期強化程度均減低。中分化進展期HCC動脈血流增加，門靜脈血流減少，表現(xiàn)為動脈期明顯強化，門脈期或延遲期廓清。8Figure1:HemodynamicandOATPexpressionchangesduringmultistephepatocarcinogenesis.SchematicdrawingillustratestypicalchangesinintranodularhemodynamicsandOATPexpressionduringmultistephepatocarcinogenesis.Asshown,multistephepatocarcinogenesisischaracterizedbysuccessiveselectionandexpansionofless-differentiatedsubnoduleswithinmorewelldifferentiatedparentnodules.Thesubnodulesgrowandeventuallyreplace(bluearrows)theparentnodules.ProgressedHCCsshowexpansilegrowth(redarrows)andcharacteristicallyareencapsulatedwithfibroussepta.Earliernoduleslackthesestructuresandshowreplacinggrowth.Duringhepatocarcinogenesis,thedensityofportaltriadsdiminisheswhilethedensityofunpairedarteriesincreases.Theneteffectisthatintranodulararterialsupplydiminishesinitiallyandthenincreases(bottomgraph);progressedHCCstypicallyshowarterialhypervascularitycomparedwithbackgroundliver,whileearliernodulestypicallydonot.OATPexpressionusuallydiminishesprogressively(topgraph);progressedHCCs,earlyHCCs,manyhigh-gradedysplasticnodules,andsomelow-gradedysplasticnodulesshowOATPunderexpressionomparedwithbackgroundliver.TheshadedareaineachgraphrepresentsthewindowofopportunitytodetectnodulesatdifferentstagesoftumordevelopmentbasedonnetarterialfloworOATPexpression;windowofopportunityislargerandbeginsatearlierstagesforOATPexpression.NotethatillustrationsandgraphsreflecttypicalchangesinhemodynamicsandOATPexpression.Notallnodulesexhibittheillustratedcharacteristics.AlsonotethatduringtumordevelopmentsomestagesmaybeskippedandnotallHCCsarisefromhistologicallydefinableprecursorlesions.(IllustrationbyMattSkalski,MD;copyright2014,RSNA.)910ChristophJohannes.Multislice-CToftheabdomen.Springer靜脈回流HCC發(fā)生過程中靜脈回流途徑的轉(zhuǎn)變經(jīng)歷了：肝靜脈（硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌）→肝血竇（無包膜的進展期肝癌）→門靜脈（有包膜的進展期肝癌）靜脈回流的這種轉(zhuǎn)變解釋了HCC傾向于侵犯門靜脈而非肝靜脈由侵犯血管導(dǎo)致的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移衛(wèi)星灶分布于門靜脈引流區(qū)域“暈征”—富血供進展期肝癌，瘤體強化后數(shù)秒，臨近肝實質(zhì)的強化，由于流經(jīng)瘤體的對比劑進入血竇及門脈引流區(qū)所致。11腫瘤包膜腫瘤包膜作為進展期HCC的特征性結(jié)構(gòu)，在約70%的進展期HCC中可以觀察到，在硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期HCC中均無腫瘤包膜。腫瘤包膜包括兩層結(jié)構(gòu)內(nèi)層以緊密的纖維組織為主外層以疏松的纖維血管組織為主，內(nèi)含小的門靜脈、膽管及占大多數(shù)的血竇。瘤體向周圍組織的靜脈引流需要跨越包膜的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。腫瘤包膜形成的結(jié)果有完整包膜的進展期HCC手術(shù)切除或射頻治療后復(fù)發(fā)率明顯較無完整包膜的進展期HCC低。腫瘤包膜的延遲強化12脂肪成分在肝癌發(fā)生的早期，肝細(xì)胞可能會集聚脂肪。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期HCC會出現(xiàn)局限性或彌漫性脂肪變。肝細(xì)胞脂肪變程度的變化早期同去分化程度呈正比，約在直徑1.5cm的早期HCC中，彌漫性脂肪變達到峰值。隨后隨著腫瘤體積和級別的進展，脂肪變逐漸減輕。在>3cm的進展期肝癌和低分化肝癌中脂肪變基本消失。腫瘤發(fā)生過程中脂肪集聚的機制腫瘤發(fā)生過程中一段時間血供減少，肝細(xì)胞處于缺血/缺氧環(huán)境，處理脂肪能力降低隨著無伴動脈的形成，缺血/缺氧環(huán)境改善，細(xì)胞脂肪變減輕。13有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）OATP是一組表達于肝細(xì)胞血竇面的轉(zhuǎn)運蛋白，其作用為轉(zhuǎn)運膽鹽（bilesalts）。OATP8是轉(zhuǎn)運人肝細(xì)胞特異性對比劑釓賽酸二鈉（gadoxetatedisodium）和釓貝葡胺的特異性轉(zhuǎn)運蛋白。OATP8在HCC腫瘤發(fā)生過程中逐漸消失在硬化結(jié)節(jié)、低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)表達水平較高；在高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期HCC、進展期HCC表達水平較低OATP8表達水平與HCC級別呈負(fù)相關(guān)矛盾的是，在5-12%的中等分化HCC和一些高分化HCC中OATP8表達水平升高。14OATP&MRPs多耐藥性相關(guān)蛋白（MRPs）是表達于肝細(xì)胞膽小管面的一組蛋白質(zhì)，將釓賽酸二鈉排泄到膽小管。肝硬化時MRPs表達水平升高。HCC腫瘤發(fā)生過程中MRPs表達水平的變化尚不清楚。151617HCC的診斷HCC的診斷主要通過影像學(xué)檢查，而非活檢在肝癌高危人群，通過影像學(xué)特征診斷HCC的正確率幾乎100%，影像學(xué)屬于無創(chuàng)檢查活檢有多種局限性，活檢假陰性率較高，不適用于多灶性HCC，有腫瘤種植風(fēng)險HCC的影像診斷方式包括1）細(xì)胞外對比劑增強檢查，經(jīng)過充分證實，現(xiàn)行大多數(shù)指南推薦的一線診斷方式2)肝細(xì)胞特異性對比劑增強檢查，最敏感的發(fā)現(xiàn)HCC和癌前病變的檢查方式，可靠性需要進一步證實18細(xì)胞外對比劑增強檢查細(xì)胞外對比劑增強檢查實現(xiàn)了通過對病灶血供的評價來對HCC進行診斷和分期。由于CT和MR細(xì)胞外對比劑增強檢查原理相似，故一并討論。細(xì)胞外對比劑增強檢查需要獲得三個期相：動脈晚期期、門脈期、延遲期HCC的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為動脈晚期明顯強化，門脈期或延遲期廓清19動脈晚期明顯強化動脈晚期肝動脈及其分支強化達到頂峰，門靜脈出現(xiàn)強化，肝靜脈無強化。HCC動脈期明顯強化或“富血供”定義為瘤體強化程度確切地高于周圍肝實質(zhì)。肝門束的逐步消失與無伴動脈形成的凈效應(yīng)構(gòu)成了動脈期明顯強化的病理基礎(chǔ)。多數(shù)硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)或早期HCC動脈期呈低或等強化；多數(shù)進展期HCC表現(xiàn)為明顯強化。動脈期明顯強化是HCC的特征性表現(xiàn)，但并非特異性表現(xiàn)小的ICCs、富血供轉(zhuǎn)移瘤、小血管瘤等亦可出現(xiàn)動脈期明顯強化20廓清效應(yīng)“廓清效應(yīng)”定義為門脈期或延遲期視覺可見的瘤體強化程度較肝實質(zhì)低。廓清效應(yīng)可能在延遲期比門脈期更明顯；在部分病灶，廓清效應(yīng)只在延遲期顯現(xiàn)。HCC廓清效應(yīng)的機制尚不明確，可能由一些并存的因素共同導(dǎo)致1)病灶內(nèi)對比劑隨靜脈迅速回流2)肝實質(zhì)的逐漸強化3）病灶內(nèi)門脈血供的減少4）結(jié)節(jié)固有的低密度/低信號廓清效應(yīng)是HCC的特征性表現(xiàn)，但并非特異性表現(xiàn)硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)等也可出現(xiàn)廓清21Figure2:Imagesina51-year-oldmanwithHCCandhepatitisB–relatedcirrhosis:multiphasicCTtechnique.(a)ThereisnodiscerniblelesiononprecontrastCTimage.(b)LatehepaticarterialphaseimageshowsheterogeneouslyhyperenhancingmasswithmosaicarchitectureinsegmentVIII.Noticeenhancementofhepaticarteryandportalveinbranchesinlatehepaticarterialphase.Hepaticveinsarenotenhanced.(c,d)Relativetoliver,massde-enhanceson(c)portalvenousand(d)3-minutedelayedphaseimagestobecomeisoattenuatingwithbackgroundparenchyma.Masshascapsuleappearanceinvenousphases,showntobestadvantageindelayedphase.Noticethathepaticveinsareenhancedinportalvenousanddelayedphases.(e)Grosspathologyphotographofresectedspecimenconfirmsprogressed,encapsulatedHCCwithexpansilegrowthpattern.Histologicexaminationshowedmoderatelydifferentiatedtumor(EdmondsongradeII).Asillustratedinthiscase,delayedphasemayshowcapsuleappearancemoreclearlythanportalvenousphase.22動脈期明顯強化&廓清效應(yīng)雖然“動脈期明顯強化”和“廓清效應(yīng)”都不具有HCC診斷特異性，但二者組合在HCC高危人群中卻具有極高的特異性?！?0mm的HCC中，二者組合診斷正確率約為100%10-19mm的HCC中，二者組合診斷正確率約為90%鑒于二者結(jié)合的極高特異性，主流臨床指南均將其作為一線檢查方式。值得注意的是，在非肝癌高危人群中，二者組合并非HCC的特異性表現(xiàn)，鑒別診斷包括：轉(zhuǎn)移瘤、肝細(xì)胞腺瘤等。極少數(shù)ICC也可出現(xiàn)動脈期明顯強化+廓清效應(yīng)。23包膜征（capsuleappearance）包膜征是指門脈期或延遲期瘤體周圍光滑的明顯強化的邊，其強化程度往往隨著時間延長而增加，在延遲期較門脈期更易識別。回顧性研究證實，多數(shù)包膜征與病理檢查中的腫瘤包膜是對應(yīng)關(guān)系。包膜的漸進性強化是由于包膜血管內(nèi)血流緩慢，對比劑在血管外結(jié)締組織內(nèi)滯留。包膜征的出現(xiàn)強烈提示HCC的診斷，有的指南規(guī)定只要出現(xiàn)動脈期明顯強化和包膜征，即使沒有觀察到廓清效應(yīng)仍然可以診斷為HCC。值得注意的是，約1/4出現(xiàn)包膜征的結(jié)節(jié)并沒有病理學(xué)的包膜，而是纖維組織和擴大的血竇組成的假包膜。24包膜征Figure1:Imagesina69-year-oldmanwithencapsulatedprogressedHCC.(a)T1-weightedthree-dimensional(3D)gradient-echo(GRE)MRimagewithfatsuppression(repetitiontimemsec/echotimemsec,3.0/1.4;10°flipangle)obtainedinlatehepaticarterialphaseafteradministrationofgadolinium-basedcontrastagentshowshyperenhancingmass(arrow)withmosaicarchitectureinsegmentVII.(b)Massisisointenseonportalvenousphaseimagewithacapsuleappearance(arrow).MosaicarchitectureandcapsuleappearancepermitconfidentdiagnosisofHCC,eventhoughmassdoesnotappeartowashouttohypointensityrelativetoliverinportalvenousphase.(c)PhotographofgrosspathologicspecimenconfirmsprogressedHCCwithfibrouscapsule.25細(xì)胞外對比劑檢查?總結(jié)26細(xì)胞外對比劑檢查的缺點最大的缺點是發(fā)現(xiàn)病灶的敏感性比較低。只有具有豐富新生血管，表現(xiàn)出動脈期明顯強化、廓清效應(yīng)或包膜征的病灶可以被確切地診斷為HCC。接近40%的HCC無動脈期明顯強化，40%-60%較小的HCC不表現(xiàn)出廓清效應(yīng)或包膜征。27肝細(xì)胞特異性對比劑檢查28普美顯莫迪司肝細(xì)胞特異性對比劑檢查的應(yīng)用實現(xiàn)了通過觀察肝膽期信號強度評價肝細(xì)胞功能。釓賽酸二鈉&釓貝葡胺投入臨床的肝細(xì)胞特異性對比劑包括釓賽酸二鈉和釓貝葡胺二者都是由OATP8攝取入肝細(xì)胞，由MRP2排泄入膽小管，由MRP3排泄入肝血竇，故肝細(xì)胞和膽道系統(tǒng)均可顯影。二者的主要區(qū)別在于肝細(xì)胞攝取率的不同：釓賽酸二鈉（50%）VS釓貝葡胺（5%），造成：注射釓賽酸二鈉后肝膽期肝實質(zhì)強化達峰時間更早（釓賽酸二鈉20minvs釓貝葡胺1?3h），強度更高由于釓貝葡胺獲得肝膽期圖像所需時間過長，故除特殊原因外一般選用釓賽酸二鈉檢查。29肝細(xì)胞特異性對比劑MRI檢查?優(yōu)勢肝細(xì)胞特異性對比劑最重要的優(yōu)勢即是更早發(fā)現(xiàn)、診斷早期HCC。早期HCC沒有完成血管生成過程，通常表現(xiàn)為等或低強化，難以通過細(xì)胞外對比劑檢查診斷。如前所述，HCC腫瘤發(fā)生過程中OATP8逐漸減少，且發(fā)生于血管生成之前，故HCC于肝膽期通常較早表現(xiàn)為低信號。有研究證實，許多動脈期等或低強化、肝膽期低信號結(jié)節(jié)12個月后進展為富血供HCC，>1cm的結(jié)節(jié)進展的幾率更高。動脈期等或低強化、肝膽期低信號結(jié)節(jié)需要與高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、少數(shù)低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)等鑒別，DWI高信號是有效手段。30發(fā)現(xiàn)早期HCC31早期HCC的診斷abcdeImagesina59-year-oldmanwithearlyHCCandhepatitisB–relatedcirrhosis.

(a)

Gadoxetatedisodium–enhancedT1-weighted3DGREMRimage(2.5/0.9;11°flipangle)obtainedinlatehepaticarterialphaseshowsnodefiniteearlyenhancement.

(b)

Transitionalphaseimageobtainedat3minutesdepictshypointensenodule(arrow).

(c)

NoduleisnotclearlydelineatedonT2-weightedfat-saturatedturbospin-echoimage(3413/88).

(d)

Nodule(arrow)ishypointenseonhepatobiliaryphaseimageacquired20minutesafterinjection.

(e)

Grosspathologicevaluationofresectedspecimenrevealssmall,vaguelynodularHCC(arrow).Histologicexaminationconfirmedwell-differentiatedearlyHCC.EarlyHCCsfrequentlyareisoenhancingrelativetoliverinarterialphase(incompleteneoarterialization)butseenclearlyashypointensenodulesinthehepatobiliaryphase(underexpressionofOATPtransporters).Notemotionartifactinthearterialphase.肝膽期高信號HCC如前所述，在5-12%的HCC中OATP8表達水平升高，這些HCC肝膽期表現(xiàn)為高信號。病理上，這些HCC多為中等分化，少數(shù)為高分化。肝膽期高信號HCC其他支持肝癌診斷的征象有局部區(qū)域無對比劑攝取，表現(xiàn)為低信號邊缺乏FNH的結(jié)構(gòu)特征（中心瘢痕和放射狀纖維分隔）32肝膽期高信號HCC33abcdMRimagesina70-year-oldmanwithHCCshowhyperintensityinthehepatobiliaryphase.

(a)Gadoxetatedisodium–enhancedT1-weighted3DGREimage(2.5/0.9;11°flipangle)inlatehepaticarterialphaseshowshyperenhancingmass(arrow)inrightposteriorliver.

(b,c)

Relativetoliver,massisslightlyhyperintensein

(b)

portalvenousphaseandmildlyhypointensein

(c)

transitionalphase.

(d)

Inthehepatobiliaryphase,massishyperintensewithhypointenserim,likelyrepresentingtumorcapsule(arrow).PresenceofhypointenserimpermitsconfidentdiagnosisofHCCdespitehyperin