肝癌成像機制

1肝癌成像機制YangXuanDecember,2014HCC的發(fā)生HCC發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，約70-80%發(fā)生于肝硬化患者。HCC發(fā)生的危險因素包括：肝硬化的原因、肝硬化的程度、地域、性別、酗酒、肥胖、血色素沉著癥、黃曲霉毒素等。HCC的發(fā)生是一個連續(xù)的、多步驟的、復(fù)雜的去分化過程，人為將其分為幾個離散的階段：硬化結(jié)節(jié)（也稱再生結(jié)節(jié)）、低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌、進展期肝癌2HCC的發(fā)生硬化結(jié)節(jié)（Cirrhoticnodules）肝硬化中無數(shù)類圓形邊界清楚的被瘢痕組織包繞的肝實質(zhì)，直徑1-15mm。硬化結(jié)節(jié)的細胞形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)是正常的。但是在分子水平觀察，許多再生結(jié)節(jié)是由基因組異常的細胞克隆而來，因而它可以進展為發(fā)育不良結(jié)節(jié)。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)（Low-gradedysplasticnodules）發(fā)育不良結(jié)節(jié)是宏觀（大小、顏色、一致性）和微觀水平均與正常肝實質(zhì)不同的結(jié)節(jié)樣病灶，但尚不能診斷為HCC。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)與硬化結(jié)節(jié)的主要區(qū)別在于出現(xiàn)無伴動脈及克隆樣細胞群（富含銅、鐵或脂肪的細胞集合）。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)僅具有較低的惡變率。3HCC的發(fā)生高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)（High-gradedysplasticnodules）高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)類似于肝細胞癌同時具有細胞異型性及組織異型性，雖然尚不足以診斷為HCC。高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)具有較高的惡變風險一些高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)可見高分化或中等分化的HCC，即所謂“結(jié)中結(jié)”結(jié)構(gòu)。早期肝癌（EarlyHCCs）典型早期肝癌直徑1-1.5cm，大體觀為沒有明確界限或包膜的模糊的結(jié)節(jié)。早期肝癌與高級別分化不良結(jié)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)別在于基質(zhì)侵犯早期肝癌的生長方式主要是逐步取代周圍肝實質(zhì)4HCC的發(fā)生進展期肝癌（ProgressedHCCs）進展期肝癌是具有侵犯血管及遠處轉(zhuǎn)移的能力的明顯的惡性病灶，其宏觀和微觀特征多種多樣。多灶性肝癌（MultifocalHCCs）在超過1/3的患者中，HCC是多灶性的，定義為腫瘤結(jié)節(jié)之間存在非腫瘤性肝實質(zhì)。其成因有2種：1）多個、獨立的腫瘤結(jié)節(jié)同步發(fā)生（multicentrichepatocarcinogenesis）2）原發(fā)腫瘤肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移（intrahepaticmetastases）5肝癌發(fā)生過程中關(guān)鍵病理改變肝癌發(fā)生過程中出現(xiàn)了許多病理改變，我們正是依靠這些改變診斷肝癌。血管生成（Angiogenesis）靜脈回流（VenousDrainage）腫瘤包膜或纖維分隔（TumorCapsuleandFibrousSepta）脂肪成分（FatContent）鐵成分（IronConent）有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）多耐藥性相關(guān)蛋白（MRPs）6血管生成血管生成主要包括三個方面：“無伴動脈”形成、肝血竇毛細血管化、肝門束消失“無伴動脈”形成“無伴動脈”是在HCC發(fā)生過程中形成的無膽管或門靜脈伴隨的腫瘤動脈。硬化結(jié)節(jié)內(nèi)無“無伴動脈”，一些低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)有少量“無伴動脈”，高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌、進展期肝癌內(nèi)“無伴動脈”數(shù)量和大小顯著增加。肝血竇毛細血管化肝門束消失肝門束包括門靜脈和非腫瘤性肝動脈硬化結(jié)節(jié)及低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)肝門束正常，高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌內(nèi)肝門束減少，進展期肝癌內(nèi)肝門束基本消失。7血管生成無伴動脈形成與肝門束消失的總和效應(yīng)低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)動脈及門脈血供與硬化結(jié)節(jié)相似，故各期增強程度與肝實質(zhì)類似。高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)及早期HCC動脈、門靜脈血供均減少，故動脈期、門脈期強化程度均減低。中分化進展期HCC動脈血流增加，門靜脈血流減少，表現(xiàn)為動脈期明顯強化，門脈期或延遲期廓清。8Figure1:HemodynamicandOATPexpressionchangesduringmultistephepatocarcinogenesis.SchematicdrawingillustratestypicalchangesinintranodularhemodynamicsandOATPexpressionduringmultistephepatocarcinogenesis.Asshown,multistephepatocarcinogenesisischaracterizedbysuccessiveselectionandexpansionofless-differentiatedsubnoduleswithinmorewelldifferentiatedparentnodules.Thesubnodulesgrowandeventuallyreplace(bluearrows)theparentnodules.ProgressedHCCsshowexpansilegrowth(redarrows)andcharacteristicallyareencapsulatedwithfibroussepta.Earliernoduleslackthesestructuresandshowreplacinggrowth.Duringhepatocarcinogenesis,thedensityofportaltriadsdiminisheswhilethedensityofunpairedarteriesincreases.Theneteffectisthatintranodulararterialsupplydiminishesinitiallyandthenincreases(bottomgraph);progressedHCCstypicallyshowarterialhypervascularitycomparedwithbackgroundliver,whileearliernodulestypicallydonot.OATPexpressionusuallydiminishesprogressively(topgraph);progressedHCCs,earlyHCCs,manyhigh-gradedysplasticnodules,andsomelow-gradedysplasticnodulesshowOATPunderexpressionomparedwithbackgroundliver.TheshadedareaineachgraphrepresentsthewindowofopportunitytodetectnodulesatdifferentstagesoftumordevelopmentbasedonnetarterialfloworOATPexpression;windowofopportunityislargerandbeginsatearlierstagesforOATPexpression.NotethatillustrationsandgraphsreflecttypicalchangesinhemodynamicsandOATPexpression.Notallnodulesexhibittheillustratedcharacteristics.AlsonotethatduringtumordevelopmentsomestagesmaybeskippedandnotallHCCsarisefromhistologicallydefinableprecursorlesions.(IllustrationbyMattSkalski,MD;copyright2014,RSNA.)910ChristophJohannes.Multislice-CToftheabdomen.Springer靜脈回流HCC發(fā)生過程中靜脈回流途徑的轉(zhuǎn)變經(jīng)歷了：肝靜脈（硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝癌）→肝血竇（無包膜的進展期肝癌）→門靜脈（有包膜的進展期肝癌）靜脈回流的這種轉(zhuǎn)變解釋了HCC傾向于侵犯門靜脈而非肝靜脈由侵犯血管導致的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移衛(wèi)星灶分布于門靜脈引流區(qū)域“暈征”—富血供進展期肝癌，瘤體強化后數(shù)秒，臨近肝實質(zhì)的強化，由于流經(jīng)瘤體的對比劑進入血竇及門脈引流區(qū)所致。11腫瘤包膜腫瘤包膜作為進展期HCC的特征性結(jié)構(gòu)，在約70%的進展期HCC中可以觀察到，在硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期HCC中均無腫瘤包膜。腫瘤包膜包括兩層結(jié)構(gòu)內(nèi)層以緊密的纖維組織為主外層以疏松的纖維血管組織為主，內(nèi)含小的門靜脈、膽管及占大多數(shù)的血竇。瘤體向周圍組織的靜脈引流需要跨越包膜的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。腫瘤包膜形成的結(jié)果有完整包膜的進展期HCC手術(shù)切除或射頻治療后復(fù)發(fā)率明顯較無完整包膜的進展期HCC低。腫瘤包膜的延遲強化12脂肪成分在肝癌發(fā)生的早期，肝細胞可能會集聚脂肪。低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期HCC會出現(xiàn)局限性或彌漫性脂肪變。肝細胞脂肪變程度的變化早期同去分化程度呈正比，約在直徑1.5cm的早期HCC中，彌漫性脂肪變達到峰值。隨后隨著腫瘤體積和級別的進展，脂肪變逐漸減輕。在>3cm的進展期肝癌和低分化肝癌中脂肪變基本消失。腫瘤發(fā)生過程中脂肪集聚的機制腫瘤發(fā)生過程中一段時間血供減少，肝細胞處于缺血/缺氧環(huán)境，處理脂肪能力降低隨著無伴動脈的形成，缺血/缺氧環(huán)境改善，細胞脂肪變減輕。13有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）OATP是一組表達于肝細胞血竇面的轉(zhuǎn)運蛋白，其作用為轉(zhuǎn)運膽鹽（bilesalts）。OATP8是轉(zhuǎn)運人肝細胞特異性對比劑釓賽酸二鈉（gadoxetatedisodium）和釓貝葡胺的特異性轉(zhuǎn)運蛋白。OATP8在HCC腫瘤發(fā)生過程中逐漸消失在硬化結(jié)節(jié)、低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)表達水平較高；在高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期HCC、進展期HCC表達水平較低OATP8表達水平與HCC級別呈負相關(guān)矛盾的是，在5-12%的中等分化HCC和一些高分化HCC中OATP8表達水平升高。14OATP&MRPs多耐藥性相關(guān)蛋白（MRPs）是表達于肝細胞膽小管面的一組蛋白質(zhì)，將釓賽酸二鈉排泄到膽小管。肝硬化時MRPs表達水平升高。HCC腫瘤發(fā)生過程中MRPs表達水平的變化尚不清楚。151617HCC的診斷HCC的診斷主要通過影像學檢查，而非活檢在肝癌高危人群，通過影像學特征診斷HCC的正確率幾乎100%，影像學屬于無創(chuàng)檢查活檢有多種局限性，活檢假陰性率較高，不適用于多灶性HCC，有腫瘤種植風險HCC的影像診斷方式包括1）細胞外對比劑增強檢查，經(jīng)過充分證實，現(xiàn)行大多數(shù)指南推薦的一線診斷方式2)肝細胞特異性對比劑增強檢查，最敏感的發(fā)現(xiàn)HCC和癌前病變的檢查方式，可靠性需要進一步證實18細胞外對比劑增強檢查細胞外對比劑增強檢查實現(xiàn)了通過對病灶血供的評價來對HCC進行診斷和分期。由于CT和MR細胞外對比劑增強檢查原理相似，故一并討論。細胞外對比劑增強檢查需要獲得三個期相：動脈晚期期、門脈期、延遲期HCC的特征性影像學表現(xiàn)為動脈晚期明顯強化，門脈期或延遲期廓清19動脈晚期明顯強化動脈晚期肝動脈及其分支強化達到頂峰，門靜脈出現(xiàn)強化，肝靜脈無強化。HCC動脈期明顯強化或“富血供”定義為瘤體強化程度確切地高于周圍肝實質(zhì)。肝門束的逐步消失與無伴動脈形成的凈效應(yīng)構(gòu)成了動脈期明顯強化的病理基礎(chǔ)。多數(shù)硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)或早期HCC動脈期呈低或等強化；多數(shù)進展期HCC表現(xiàn)為明顯強化。動脈期明顯強化是HCC的特征性表現(xiàn)，但并非特異性表現(xiàn)小的ICCs、富血供轉(zhuǎn)移瘤、小血管瘤等亦可出現(xiàn)動脈期明顯強化20廓清效應(yīng)“廓清效應(yīng)”定義為門脈期或延遲期視覺可見的瘤體強化程度較肝實質(zhì)低。廓清效應(yīng)可能在延遲期比門脈期更明顯；在部分病灶，廓清效應(yīng)只在延遲期顯現(xiàn)。HCC廓清效應(yīng)的機制尚不明確，可能由一些并存的因素共同導致1)病灶內(nèi)對比劑隨靜脈迅速回流2)肝實質(zhì)的逐漸強化3）病灶內(nèi)門脈血供的減少4）結(jié)節(jié)固有的低密度/低信號廓清效應(yīng)是HCC的特征性表現(xiàn)，但并非特異性表現(xiàn)硬化結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)等也可出現(xiàn)廓清21Figure2:Imagesina51-year-oldmanwithHCCandhepatitisB–relatedcirrhosis:multiphasicCTtechnique.(a)ThereisnodiscerniblelesiononprecontrastCTimage.(b)LatehepaticarterialphaseimageshowsheterogeneouslyhyperenhancingmasswithmosaicarchitectureinsegmentVIII.Noticeenhancementofhepaticarteryandportalveinbranchesinlatehepaticarterialphase.Hepaticveinsarenotenhanced.(c,d)Relativetoliver,massde-enhanceson(c)portalvenousand(d)3-minutedelayedphaseimagestobecomeisoattenuatingwithbackgroundparenchyma.Masshascapsuleappearanceinvenousphases,showntobestadvantageindelayedphase.Noticethathepaticveinsareenhancedinportalvenousanddelayedphases.(e)Grosspathologyphotographofresectedspecimenconfirmsprogressed,encapsulatedHCCwithexpansilegrowthpattern.Histologicexaminationshowedmoderatelydifferentiatedtumor(EdmondsongradeII).Asillustratedinthiscase,delayedphasemayshowcapsuleappearancemoreclearlythanportalvenousphase.22動脈期明顯強化&廓清效應(yīng)雖然“動脈期明顯強化”和“廓清效應(yīng)”都不具有HCC診斷特異性，但二者組合在HCC高危人群中卻具有極高的特異性。≥20mm的HCC中，二者組合診斷正確率約為100%10-19mm的HCC中，二者組合診斷正確率約為90%鑒于二者結(jié)合的極高特異性，主流臨床指南均將其作為一線檢查方式。值得注意的是，在非肝癌高危人群中，二者組合并非HCC的特異性表現(xiàn)，鑒別診斷包括：轉(zhuǎn)移瘤、肝細胞腺瘤等。極少數(shù)ICC也可出現(xiàn)動脈期明顯強化+廓清效應(yīng)。23包膜征（capsuleappearance）包膜征是指門脈期或延遲期瘤體周圍光滑的明顯強化的邊，其強化程度往往隨著時間延長而增加，在延遲期較門脈期更易識別?；仡櫺匝芯孔C實，多數(shù)包膜征與病理檢查中的腫瘤包膜是對應(yīng)關(guān)系。包膜的漸進性強化是由于包膜血管內(nèi)血流緩慢，對比劑在血管外結(jié)締組織內(nèi)滯留。包膜征的出現(xiàn)強烈提示HCC的診斷，有的指南規(guī)定只要出現(xiàn)動脈期明顯強化和包膜征，即使沒有觀察到廓清效應(yīng)仍然可以診斷為HCC。值得注意的是，約1/4出現(xiàn)包膜征的結(jié)節(jié)并沒有病理學的包膜，而是纖維組織和擴大的血竇組成的假包膜。24包膜征Figure1:Imagesina69-year-oldmanwithencapsulatedprogressedHCC.(a)T1-weightedthree-dimensional(3D)gradient-echo(GRE)MRimagewithfatsuppression(repetitiontimemsec/echotimemsec,3.0/1.4;10°flipangle)obtainedinlatehepaticarterialphaseafteradministrationofgadolinium-basedcontrastagentshowshyperenhancingmass(arrow)withmosaicarchitectureinsegmentVII.(b)Massisisointenseonportalvenousphaseimagewithacapsuleappearance(arrow).MosaicarchitectureandcapsuleappearancepermitconfidentdiagnosisofHCC,eventhoughmassdoesnotappeartowashouttohypointensityrelativetoliverinportalvenousphase.(c)PhotographofgrosspathologicspecimenconfirmsprogressedHCCwithfibrouscapsule.25細胞外對比劑檢查?總結(jié)26細胞外對比劑檢查的缺點最大的缺點是發(fā)現(xiàn)病灶的敏感性比較低。只有具有豐富新生血管，表現(xiàn)出動脈期明顯強化、廓清效應(yīng)或包膜征的病灶可以被確切地診斷為HCC。接近40%的HCC無動脈期明顯強化，40%-60%較小的HCC不表現(xiàn)出廓清效應(yīng)或包膜征。27肝細胞特異性對比劑檢查28普美顯莫迪司肝細胞特異性對比劑檢查的應(yīng)用實現(xiàn)了通過觀察肝膽期信號強度評價肝細胞功能。釓賽酸二鈉&釓貝葡胺投入臨床的肝細胞特異性對比劑包括釓賽酸二鈉和釓貝葡胺二者都是由OATP8攝取入肝細胞，由MRP2排泄入膽小管，由MRP3排泄入肝血竇，故肝細胞和膽道系統(tǒng)均可顯影。二者的主要區(qū)別在于肝細胞攝取率的不同：釓賽酸二鈉（50%）VS釓貝葡胺（5%），造成：注射釓賽酸二鈉后肝膽期肝實質(zhì)強化達峰時間更早（釓賽酸二鈉20minvs釓貝葡胺1?3h），強度更高由于釓貝葡胺獲得肝膽期圖像所需時間過長，故除特殊原因外一般選用釓賽酸二鈉檢查。29肝細胞特異性對比劑MRI檢查?優(yōu)勢肝細胞特異性對比劑最重要的優(yōu)勢即是更早發(fā)現(xiàn)、診斷早期HCC。早期HCC沒有完成血管生成過程，通常表現(xiàn)為等或低強化，難以通過細胞外對比劑檢查診斷。如前所述，HCC腫瘤發(fā)生過程中OATP8逐漸減少，且發(fā)生于血管生成之前，故HCC于肝膽期通常較早表現(xiàn)為低信號。有研究證實，許多動脈期等或低強化、肝膽期低信號結(jié)節(jié)12個月后進展為富血供HCC，>1cm的結(jié)節(jié)進展的幾率更高。動脈期等或低強化、肝膽期低信號結(jié)節(jié)需要與高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)、少數(shù)低級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)等鑒別，DWI高信號是有效手段。30發(fā)現(xiàn)早期HCC31早期HCC的診斷abcdeImagesina59-year-oldmanwithearlyHCCandhepatitisB–relatedcirrhosis.

(a)

Gadoxetatedisodium–enhancedT1-weighted3DGREMRimage(2.5/0.9;11°flipangle)obtainedinlatehepaticarterialphaseshowsnodefiniteearlyenhancement.

(b)

Transitionalphaseimageobtainedat3minutesdepictshypointensenodule(arrow).

(c)

NoduleisnotclearlydelineatedonT2-weightedfat-saturatedturbospin-echoimage(3413/88).

(d)

Nodule(arrow)ishypointenseonhepatobiliaryphaseimageacquired20minutesafterinjection.

(e)

Grosspathologicevaluationofresectedspecimenrevealssmall,vaguelynodularHCC(arrow).Histologicexaminationconfirmedwell-differentiatedearlyHCC.EarlyHCCsfrequentlyareisoenhancingrelativetoliverinarterialphase(incompleteneoarterialization)butseenclearlyashypointensenodulesinthehepatobiliaryphase(underexpressionofOATPtransporters).Notemotionartifactinthearterialphase.肝膽期高信號HCC如前所述，在5-12%的HCC中OATP8表達水平升高，這些HCC肝膽期表現(xiàn)為高信號。病理上，這些HCC多為中等分化，少數(shù)為高分化。肝膽期高信號HCC其他支持肝癌診斷的征象有局部區(qū)域無對比劑攝取，表現(xiàn)為低信號邊缺乏FNH的結(jié)構(gòu)特征（中心瘢痕和放射狀纖維分隔）32肝膽期高信號HCC33abcdMRimagesina70-year-oldmanwithHCCshowhyperintensityinthehepatobiliaryphase.

(a)Gadoxetatedisodium–enhancedT1-weighted3DGREimage(2.5/0.9;11°flipangle)inlatehepaticarterialphaseshowshyperenhancingmass(arrow)inrightposteriorliver.

(b,c)

Relativetoliver,massisslightlyhyperintensein

(b)

portalvenousphaseandmildlyhypointensein

(c)

transitionalphase.

(d)

Inthehepatobiliaryphase,massishyperintensewithhypointenserim,likelyrepresentingtumorcapsule(arrow).PresenceofhypointenserimpermitsconfidentdiagnosisofHCCdespitehyperin