微生物知識及潔凈操作

微生物知識及潔凈操作第一頁，共八十頁，2022年，8月28日第一節(jié)：微生物的基本知識微生物：微生物是廣泛存在于自然界的形體微小、數(shù)量繁多、肉眼看不見，需借助于光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡放大數(shù)百倍、上千倍甚至數(shù)萬倍，才能觀察到的最低等的微小生物。

第二頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物的特征微生物一般指體形在0.1毫米以下的小生物，個體微小的特性使微生物獲得了高等生物無法具備的五大特征：體積小面積大；吸收多轉(zhuǎn)化快；生長旺繁殖快；適應(yīng)強(qiáng)變異頻；分布廣種類多。第三頁，共八十頁，2022年，8月28日1、體積小，面積大微生物的個體極其微小，必須借助顯微鏡放大幾倍、幾百倍、上千倍，乃至數(shù)萬倍才能看清。桿菌的寬度是0.5微米，因此80個桿菌“肩并肩”地排列成橫隊，也只有一根頭發(fā)絲的寬度。桿菌的長度約2微米，故1500個桿菌頭尾銜接起來僅有一顆芝麻長。物體的表面積和體積之比稱為比表面積。大腸桿菌的比表面積是人的30萬倍。第四頁，共八十頁，2022年，8月28日2、吸收多，轉(zhuǎn)化快微生物的食譜非常廣泛，凡是動植物能利用的營養(yǎng)，微生物都能利用，大量的動植物不能利用的物質(zhì)，甚至劇毒的物質(zhì)，微生物照樣可以視為美味佳肴。如大腸桿菌在合適條件下，每小時可以消耗相當(dāng)于自身重量2000倍的糖，而人體則需要40年之久。第五頁，共八十頁，2022年，8月28日3、生長旺，繁殖快微生物以驚人的速度生長。例如大腸桿菌在合適的生長條件下，12.5~20分鐘便可繁殖一代，每小時可分裂3次，由1個變成8個。每晝夜可繁殖72代，由1個細(xì)菌變成重約4722噸，細(xì)菌數(shù)量的翻番只能維持幾個小時，不可能無限制地繁殖。因而在培養(yǎng)液中繁殖細(xì)菌，它們的數(shù)量一般僅能達(dá)到每毫升1-10億個，最多達(dá)到100億。盡管如此，它的繁殖速度仍比高等動植物高出千萬倍。微生物的這一特性在發(fā)酵工業(yè)上具有重要意義，可以提高生產(chǎn)效率，縮短發(fā)酵周期。第六頁，共八十頁，2022年，8月28日4、適應(yīng)強(qiáng)，變異頻多數(shù)細(xì)菌能耐0～－196℃的低溫；在海洋深處的某些硫細(xì)菌可在250～300℃的高溫條件下正常生長；一些嗜鹽細(xì)菌甚至能在飽和鹽水中正常生活；產(chǎn)芽孢細(xì)菌和真菌孢子在干燥條件下能保藏幾十年、幾百年；由于微生物繁殖快，也可在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量變異的后代。正是由于這個特性，人們才能夠按照自己的要求不斷改良在生產(chǎn)上應(yīng)用的微生物，如青霉素生產(chǎn)菌的發(fā)酵水平由每毫升20單位上升到近10萬單位，利用變異和育種得到如此大幅度的產(chǎn)量提高。第七頁，共八十頁，2022年，8月28日5、分布廣，種類多微生物在地球上幾乎無處不有，無孔不入，人的皮膚上，口腔，腸道里都有許多微生物。微生物聚集最多的地方是土壤，土壤是各種微生物生長繁殖的大本營，約占微生物總量的70-90%，任意取一把土或一粒土，就是一個微生物世界，不論數(shù)量或種類均最多。在肥沃的土壤中，每克土含有20億個微生物，即使是貧瘠的土壤，每克土中也含有3－5億個微生物?？諝饫飸腋≈鵁o數(shù)細(xì)小的塵埃和水滴，它們是微生物在空氣中的藏身之地。哪里的塵埃多，哪里的微生物就多。迄今為止，我們知道的微生物約有10萬種，目前已知的種類只占地球上實際存在的微生物總數(shù)的20%，人類生產(chǎn)和生活中僅開發(fā)利用了已發(fā)現(xiàn)微生物種數(shù)的1%。第八頁，共八十頁，2022年，8月28日

總之，微生物的主要特征是：個體小、結(jié)構(gòu)簡單、繁殖快、易培養(yǎng)、易變異、分布廣。第九頁，共八十頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥品微生物污染帶來的危害（1）對藥品質(zhì)量的影響藥品出現(xiàn)變色、變味、渾濁、沉淀、產(chǎn)生有毒有害物質(zhì),使藥品失效（2）對人體健康的危害感染(全身感染和局部感染)、發(fā)熱、過敏、中毒以甚至死亡！第十頁，共八十頁，2022年，8月28日案例1、1966年，瑞典甲狀腺片沙門氏菌污染，206名患者；2、1970年7月-1971年3月，美國25個醫(yī)院由于輸注染菌的葡萄糖致使3778個患者得了敗血癥，40人死亡。3、1972年英國普拉姆斯總醫(yī)院由于輸注染菌的葡萄糖致使6人死亡。4、我國1991-1993年，發(fā)生因輸注受污染的人血白蛋白導(dǎo)致46人感染，8人死亡。第十一頁，共八十頁，2022年，8月28日案例5、我國武漢、宜昌曾因中藥散劑治療宮頸糜爛而發(fā)生多起事故，因藥物污染了破傷風(fēng)梭菌。6、2006“欣弗事件”安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，造成7人死亡第十二頁，共八十頁，2022年，8月28日第三節(jié)：藥品生產(chǎn)中的微生物生態(tài)學(xué)分布微生物生長繁殖的速度是十分驚人的，生態(tài)分布是十分廣泛的，這里有一組數(shù)字，可以給參與藥品生產(chǎn)的我們一個啟迪：每克新鮮植物葉子表面附生著大約100萬個微生物。人的皮膚上平均每平方厘米含有10萬個細(xì)菌，而且繁殖速度驚人，剛洗過的皮膚，在幾小時之內(nèi)細(xì)菌就可恢復(fù)到原來的數(shù)量。人的腸道內(nèi)聚集有100萬億左右的微生物，糞便中細(xì)菌大約占糞便干重的1/3。這就告訴人們，為什么要便后洗手，而無菌藥品車間的操作工為什么不能裸手操作。第十三頁，共八十頁，2022年，8月28日污染藥品的常見微生物一般人每個噴嚏的飛沫含有4500-150,000個細(xì)菌；感冒患者一個噴嚏含有多達(dá)8500萬個細(xì)菌。有些感冒是具有傳染性的。這就告訴人們，為什么要穿潔凈工作服、戴口罩；GMP第五十六條規(guī)定了“傳染病、皮膚病和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)”。在藥品生產(chǎn)中，由于受到各種要素（制藥廠房環(huán)境的空氣、制藥用水、操作人員、物料、設(shè)備等）的影響，都可能導(dǎo)致藥品的微生物污染。因此，藥品GMP對各種要素都提出了防止污染的基本要求。污染藥品的微生物已檢出12個屬的細(xì)菌，10個屬的酵母菌，19個屬的霉菌細(xì)菌:大腸埃希菌、沙門菌、假單胞菌、變形桿菌、葡萄球菌、梭狀芽孢菌病毒、支原體、衣原體以及噬菌體真菌：酵母、青霉、曲霉、毛霉等第十四頁，共八十頁，2022年，8月28日金黃色葡糖球菌第十五頁，共八十頁，2022年，8月28日棒狀桿菌大腸桿菌

大腸桿菌放線桿菌第十六頁，共八十頁，2022年，8月28日面包酵母啤酒酵母第十七頁，共八十頁，2022年，8月28日酵母菌的繁殖：出芽生殖

第十八頁，共八十頁，2022年，8月28日細(xì)菌的繁殖：二分裂繁殖

第十九頁，共八十頁，2022年，8月28日黑曲霉第二十頁，共八十頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)中的微生物生態(tài)學(xué)分布1、空氣中的微生物2、制藥用水中的微生物3、廠房建筑與設(shè)備表面的微生物4、人體的微生物和微粒5、物料的微生物第二十一頁，共八十頁，2022年，8月28日1、空氣中的微生物空氣中的微生物來自灰塵微粒（自然因素如風(fēng)，人為因素如車），來自人的皮膚與衣服，以及由談話、咳嗽、打噴嚏等造成的飛沫?？諝庵形⑸飻?shù)量取決于灰塵量和活動狀況，例如，有活躍人群比無人群的地方微生物多，不潔的房間比清潔的房間多，潮濕的地方比干燥的地方多。第二十二頁，共八十頁，2022年，8月28日2、制藥用水中的微生物工藝用水在制藥企業(yè)防止污染及作為制藥用水方面至關(guān)重要。因為它不僅作為產(chǎn)品的一個成分，而且需用其洗滌或冷卻。藥品的微生物污染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于工藝用水，因為水是微生物生長代謝的一個必要成分。垃圾和工業(yè)廢液污染的水源中約98%含有革蘭陰性細(xì)菌、微球菌屬、噬細(xì)胞菌屬，此外還有酵母菌、類酵母菌和放線菌。制藥用水的質(zhì)量，根據(jù)工藝需要選用飲用水、純化水和注射用水。例如，制備注射劑必須采用注射用水，制備口服制劑需用純化水。第二十三頁，共八十頁，2022年，8月28日3、廠房建筑與設(shè)備表面的微生物廠房建筑物的內(nèi)表面，以及設(shè)備表面、容器內(nèi)外表面等，都可能是微生物寄存的地方。建筑和設(shè)備表面有水、有機(jī)物、無機(jī)物的附著，成為微生物滋生的溫床。第二十四頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒微生物廣泛分布于自然界，人體與自然環(huán)境接觸，當(dāng)然也不能例外。凡是人體體表皮膚與外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、腸道、眼結(jié)膜、泌尿生殖道均存在不同種類的微生物，其中有些微生物可以長期寄居在人的體表、皮膚和黏膜上。這種正常狀態(tài)的微生物群有一定的種類和數(shù)量，與宿主及體外環(huán)境三者保持動態(tài)平衡，有益于宿主健康，構(gòu)成相互依賴、相互制約的生態(tài)學(xué)體系，這類微生物稱為“正常菌群”，這種生態(tài)環(huán)境稱為“微生態(tài)平衡”。例如正常狀態(tài)下的腸道細(xì)菌可以合成一些維生素。皮膚上經(jīng)常存在白色葡萄球菌、枯草桿菌、類白喉桿菌、大腸桿菌等，有時還有非致病性的抗酸桿菌、真菌等。第二十五頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒皮膚上不同部位的微生物數(shù)量，可以從每平方厘米幾個到幾百萬個不等。它們可以潛藏于人體表皮的毛孔處，常隨皮膚表皮細(xì)胞一起脫落。住院病人皮膚上多為葡萄球菌、革蘭氏陰性桿菌等致病菌。微生物寄居最多的部位是頭部、腋窩、膝蓋、手部和腳部，大多為皮膚有皺折、易出汗的部位。第二十六頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒人體不同部位所帶細(xì)菌數(shù)量部位細(xì)菌數(shù)量手部100-1000/c㎡前額1000-100,000/c㎡頭皮約100萬/c㎡腋窩約1000萬/c㎡鼻腔分泌物約1000萬/g唾液約10億/g糞便710億/g第二十七頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒不同動作狀態(tài)的污染發(fā)塵率發(fā)塵率（個/min）動作狀態(tài)

10萬站立或靜止—沒有動作

50萬站立或靜止—手臂和頭部輕微動作

100萬站立或靜止—全臂、手、頭部和臂部動作

250萬坐下或立起

500萬行走—3.6Km/h750萬行走—5.6Km/h1000萬坐椅子

1500-3000萬

跳躍第二十八頁，共八十頁，2022年，8月28日人體散發(fā)的塵粒數(shù):

（萬個/每分鐘）

1050100-250

第二十九頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒室內(nèi)人員的流動所帶入潔凈室的粒子不受空氣過濾系統(tǒng)的影響，行為是不規(guī)則的、隨機(jī)的，不符合空氣中粒徑分布的統(tǒng)計學(xué)規(guī)則。潔凈室內(nèi)的發(fā)塵量，90%左右來自人員。為此，必須采取隔離人體污染源的衛(wèi)生措施。人體散發(fā)的不僅有無生命的灰塵，也有活性的微生物。第三十頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒有關(guān)發(fā)菌量的數(shù)據(jù)：在潔凈室內(nèi)當(dāng)操作人員穿無菌服時：靜止時的發(fā)菌量一般為：100-300個/min·人軀體一般活動時的發(fā)菌量：150-1000個/min·人快步行走時的發(fā)菌量：900-2500個/min·人2.咳嗽一次一般為：70-700個/min·人；噴嚏一次一般為：4000-6000個/min·人3.穿平常衣服時發(fā)菌量：3300-62000/min·人4.有口罩發(fā)菌量：無口罩發(fā)菌量為1：7-1：145.發(fā)菌量：發(fā)塵量為1：500-1：10006.手術(shù)中人員發(fā)菌量為878個/min·人第三十一頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒從以上資料可知，潔凈室內(nèi)穿無菌衣人員的靜態(tài)發(fā)菌量一般不超過300個/min·人，動態(tài)發(fā)菌量一般不超過1000個/min·人。在藥品生產(chǎn)中，由于操作人員操作不注意或個人衛(wèi)生情況欠佳時可能通過手、傷口、咳嗽、噴嚏以及衣服、頭發(fā)等各種渠道將微生物、微粒轉(zhuǎn)移給藥物制劑。第三十二頁，共八十頁，2022年，8月28日

NoYes…………

第三十三頁，共八十頁，2022年，8月28日5、物料的微生物物料系指原料、輔料和包裝材料等。原輔料可能將大量的微生物帶入到藥物制劑中。因此，選用符合標(biāo)準(zhǔn)的原輔料，將有助于控制藥品和環(huán)境的污染水平。來源于動物的原料藥或輔料（如明膠），有可能被動物病原體所污染；來源于植物的原料藥或輔料（如淀粉）則可能被多種細(xì)菌、霉菌、酵母菌所污染。中藥材則常帶有土壤微生物。第三十四頁，共八十頁，2022年，8月28日第四節(jié)如何防控微生物1、為什么要對藥品進(jìn)行微生物控制有些微生物可以致病、甚至致命！控制藥源性感染不能讓我們的客戶有感染致病微生物的潛在危險第三十五頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長條件微生物在適宜的環(huán)境條件下才能生長繁殖。影響生長的環(huán)境因素很多，諸如營養(yǎng)、溫度、pH、氧及其他氣體等。微生物生長所需的基本營養(yǎng)物質(zhì)可分為碳源、氮源、無機(jī)鹽、生長因子和水分。第三十六頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長條件—溫度

適合在中等溫度范圍內(nèi)生長的稱為嗜溫菌。絕大多數(shù)細(xì)菌屬于此類，雖然多數(shù)病原菌是嗜溫菌，它們的最適生長溫度為37℃，接近自然宿主的體溫。放線菌屬真細(xì)菌，適宜生長溫度為28-32℃。真菌適宜生長的溫度為22-30℃，低于一般細(xì)菌的生長溫度。第三十七頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長條件--PH微生物在一定的酸堿度范圍內(nèi)能得到最迅速的生長，每種培養(yǎng)基均需小心調(diào)節(jié)到最適微生物生長的氫離子濃度。大多數(shù)細(xì)菌最適生長的pH范圍很窄，約為。多數(shù)病原性細(xì)菌在中性或微堿性培養(yǎng)基（相似人體環(huán)境）中生長良好。不論環(huán)境條件的影響如何，細(xì)胞內(nèi)部的生化反應(yīng)適宜pH總是在中性pH7.0左右）。第三十八頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長條件--PH實質(zhì)上是細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)的最適pH范圍。真菌生長喜愛酸性環(huán)境。這就是日常生活中某些食物如柑桔、檸檬、苞菜等容易長霉菌而不易被細(xì)菌污染的原因，就是因為這些水果蔬菜的酸度不大適合細(xì)菌生長，但可支持真菌的生長。某些嗜酸菌對乳制品工業(yè)有著重要的意義，例如乳鏈球菌、乳酸桿菌等在控制的酸性條件下生長可用于生產(chǎn)酸奶、乳酪等制品。第三十九頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長條件—氣體

根據(jù)微生物對氧氣的需求，曾經(jīng)將微生物分為專性需氧菌、專性厭氧菌和兼性厭氧菌。根據(jù)氧與微生物生長關(guān)系，將微生物分為：好氧、微好氧、氧的忍耐型、兼性厭氧和專性厭氧5種類型。第四十頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長繁殖的控制每種微生物的生長都有各自的最適條件、營養(yǎng)物質(zhì)的種類和濃度、溫度、pH、氧、水活性（或滲透壓）等，高于或低于最適要求都會對微生物生長產(chǎn)生影響。第四十一頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長繁殖的控制控制微生物的物理因素主要有溫度、輻射作用、過濾、滲透壓、干燥和超聲波等，對微生物生長能起到抑制作用或殺滅作用。上述理化因子對微生物生長繁殖的控制，在藥品GMP衛(wèi)生管理上可以歸納為防腐、消毒與滅菌。第四十二頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長繁殖的控制—防腐防腐是在某些化學(xué)物質(zhì)或物理因子作用下，能防止或抑制微生物生長的一種措施，它能防止食物腐敗或防止其他物質(zhì)（如藥劑）霉變。例如，日常生活中以干燥、低溫、鹽腌或糖漬等防腐方法是保藏食物的主要方式。具有防腐作用的化學(xué)物質(zhì)稱為防腐劑。使用同一種化學(xué)藥品在低濃度時常為防腐劑，在高濃度時為消毒劑。防腐作為一種防止或抑制細(xì)菌生長繁殖的方法，在藥品生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。例如，非無菌藥品處方中添加防腐劑。防腐劑與消毒劑在本質(zhì)上沒有區(qū)別，只是濃度不同而已。有時統(tǒng)稱為消毒（防腐）劑。第四十三頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長繁殖的控制—消毒消毒是利用某種方法殺死或滅活物質(zhì)或物體中所有病原微生物的一種措施，它可以起到防止污染或防止感染或傳播的作用。具有消毒作用的化學(xué)物質(zhì)稱為消毒劑，一般消毒劑在常用濃度下只能殺死微生物的營養(yǎng)體（繁殖體），對芽孢則無殺滅作用。我們公司采用的75%乙醇、0.1%新潔爾滅、0.3%洗必泰。但提高消毒劑濃度和延長作用的時間，也可能對芽孢有效。因此說“化學(xué)溶液的消毒效果僅取決于其濃度”是不確切的，只有在適當(dāng)條件下采用有效濃度和特定的時間才產(chǎn)生效果。第四十四頁，共八十頁，2022年，8月28日微生物生長繁殖的控制—滅菌滅菌是指利用某種方法殺死物體中包括芽孢在內(nèi)的所有微生物的一種措施。滅菌后的物體不再有可存活的微生物。滅菌比消毒要求高，不僅殺滅細(xì)菌芽孢在內(nèi)的病原微生物，也殺滅非病原微生物。滅菌是殺滅物體上所有微生物的方法，以達(dá)到無菌狀態(tài)。滅菌與消毒是兩個不同的概念，有共性，也有差異。其共性是殺滅微生物以控制其污染和防治傳染。其差異是：第四十五頁，共八十頁，2022年，8月28日滅菌和消毒的差異1.殺滅微生物完全性的差異：滅菌要求完全殺滅微生物，滅菌后的物品不應(yīng)含任何活的微生物；而消毒是不完全的，只能殺滅一部分微生物即病原微生物，但這也是相對的。因為強(qiáng)效消毒劑在適宜的條件下，可能達(dá)到滅菌的效果。反之，在不適宜的條件下滅菌，也有不完全殺滅微生物的可能。2.方法上的差異：滅菌的方法有多樣性，如濕熱滅菌法、干熱滅菌法、環(huán)氧乙烷等氣體滅菌法、輻射滅菌法（包括引起電離的X射線、r射線如Co-60滅菌，以及非電離輻射的紫外線、紅外線、微波等電磁波輻射），過濾滅菌法等。消毒則常常是借助化學(xué)物質(zhì)。3.效果檢查的差異：滅菌效果是用無菌檢查法檢測，而消毒效果是以消毒劑的效價來評定。滅菌以達(dá)到無菌又不存在活菌的意思第四十六頁，共八十頁，2022年，8月28日具體從哪些方面進(jìn)行微生物的控制呢？第四十七頁，共八十頁，2022年，8月28日1、空氣中的微生物2、制藥用水中的微生物3、廠房建筑與設(shè)備表面的微生物4、人體的微生物和微粒5、物料的微生物第四十八頁，共八十頁，2022年，8月28日1、空氣中微生物的控制在藥品生產(chǎn)中，減少空氣中微生物數(shù)量的方法有多種，其中常用的有以下3種方法：空氣潔凈技術(shù)采用的過濾化學(xué)消毒方法紫外線照射方法第四十九頁，共八十頁，2022年，8月28日1、空氣中微生物的控制---空氣過濾過濾介質(zhì)種類很多，例如：纖維素、玻璃棉或人造纖維等。一般應(yīng)除去大于0.1um的微粒及微生物?？諝鈨艋b置可用于整個房間如無菌操作室，也可只限于操作區(qū)域局部如超凈工作臺。它允許經(jīng)過濾的空氣氣流不斷地流過工作區(qū)，氣流方向可以是垂直的或者是橫向的，取決于設(shè)備的類型及設(shè)計。制藥企業(yè)應(yīng)對空氣凈化裝置定期監(jiān)測檢查，確保各種技術(shù)參數(shù)符合法定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。第五十頁，共八十頁，2022年，8月28日1、空氣中微生物的控制---化學(xué)消毒化學(xué)消毒劑種類較多，有一些化學(xué)消毒劑如甲醛，因有刺激性，所以作用受到局限。福爾馬林為40%的甲醛溶液，熏蒸在空氣中的濃度為1-2mg/L，相對濕度為80-90%時效果較好，但現(xiàn)已較少用。使用臭氧發(fā)生器的效果已得到證實，現(xiàn)已開始廣泛應(yīng)用。其滅菌是物理、化學(xué)及生物學(xué)等綜合作用。第五十一頁，共八十頁，2022年，8月28日臭氧的滅菌機(jī)制及應(yīng)用類屬于生物化學(xué)氧化反應(yīng)。臭氧能氧化分解細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖氧化酶，也能直接與細(xì)菌、病毒發(fā)生作用，破壞并分解其細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)類和多糖等大分子聚合物，使細(xì)菌的新陳代謝與繁殖過程遭到破壞；還可滲透胞膜組織，侵入細(xì)胞膜內(nèi)作用于外膜脂蛋白和內(nèi)部的脂多糖，使細(xì)胞發(fā)生通透性畸變，導(dǎo)致細(xì)胞的溶解死亡，甚至將細(xì)菌尸體內(nèi)的遺傳基因及內(nèi)毒素等物質(zhì)溶解變性消亡。應(yīng)用臭氧滅菌是一個溶菌的過程。第五十二頁，共八十頁，2022年，8月28日臭氧的滅菌機(jī)制及應(yīng)用臭氧滅菌具有廣譜性、高效性、高潔凈性、方便性、經(jīng)濟(jì)性等特點。目前在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用，主要有以下幾個方面：第五十三頁，共八十頁，2022年，8月28日臭氧的滅菌機(jī)制及應(yīng)用1.在空氣潔凈技術(shù)中的應(yīng)用。2.傳遞窗的使用，臭氧發(fā)生器傳遞窗。3.對物料、工具、工作服等的滅菌，可根據(jù)滅菌對象選用臭氧常規(guī)滅菌或臭氧滅菌烘干箱。4.輸液管道、輸料管道、過濾系統(tǒng)、貯罐、反應(yīng)罐等密閉容器消毒滅菌。5.用于工藝用水處理，對輸液用水可應(yīng)用臭氧發(fā)生器做終端滅菌。第五十四頁，共八十頁，2022年，8月28日1、空氣中微生物的控制---紫外線照射房間安置固定的或可移動的紫外線燈，采用紫外線波長為240-280nm之間，以253.7nm處殺菌力最大。但穿透力較差，可被不同的物品表面反射。使用時應(yīng)考慮燈具的壽命，約1400h時需更換。第五十五頁，共八十頁，2022年，8月28日空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）評價七大指標(biāo)1、溫濕度；2、靜壓差；3、風(fēng)量[送風(fēng)量（換氣次數(shù)）新風(fēng)量]；4、塵埃粒子數(shù)；5、微生物；6、噪聲；7、照度。第五十六頁，共八十頁，2022年，8月28日2、制藥用水微生物的控制常用的對水消毒的方法，與空氣消毒的方法一樣，也是化學(xué)消毒劑、過濾與紫外線照射及蒸汽。第五十七頁，共八十頁，2022年，8月28日2、制藥用水微生物的控制---化學(xué)消毒化學(xué)消毒劑方法對水的消毒以化學(xué)消毒劑方法較常用，效果也最好。常使用次氯酸鈉或通氯氣。在使用中，應(yīng)注意到水系統(tǒng)中不能留有消毒不到的“死角”。第五十八頁，共八十頁，2022年，8月28日2、制藥用水微生物的控制---膜過濾法膜過濾法適用于水系統(tǒng)的連續(xù)循環(huán)處理。常用的微孔濾膜的孔徑為0.22um。在此之前，還應(yīng)有其他過濾方法配合。第五十九頁，共八十頁，2022年，8月28日2、制藥用水微生物的控制---紫外線照射法紫外線照射法在水系統(tǒng)中應(yīng)用紫外線照射消毒，適用于需要特殊處理的水（如光學(xué)透明度要求高），一般在末端之前。這種方法因處理過的水無臭無味，而優(yōu)于化學(xué)消毒劑方法；因不產(chǎn)生微生物移居濾器的現(xiàn)象，而優(yōu)于膜濾器。因此，在水系統(tǒng)中，這3種方法綜合應(yīng)用，設(shè)計安裝在適當(dāng)?shù)奈恢?。第六十頁，共八十頁?022年，8月28日2、制藥用水微生物的控制對制藥用水的消毒方法除應(yīng)用于水的本身消毒以外，還必須包括水系統(tǒng)中的設(shè)備、管道的消毒問題。碳酸氫鈉、過氧化氫水溶液、純蒸汽等第六十一頁，共八十頁，2022年，8月28日3、廠房建筑與設(shè)備表面微生物的控制制藥企業(yè)生產(chǎn)車間的廠房、庫房及實驗室都必須清潔整齊。建筑物表面不透水，光滑平整、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒。設(shè)備、管道應(yīng)易于拆卸、結(jié)構(gòu)簡單，便于清潔和消毒。特別是藥品生產(chǎn)過程中使用的容器，包括內(nèi)包裝容器，都應(yīng)進(jìn)行清洗和消毒。第六十二頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體微生物和微粒的控制室內(nèi)人員的流動所帶入潔凈室的粒子不受空氣過濾系統(tǒng)的影響，行為是不規(guī)則的、隨機(jī)的，不符合空氣中粒徑分布的統(tǒng)計學(xué)規(guī)則。這些粒子主要是來自皮膚和頭發(fā)碎屑產(chǎn)生的微粒，皮膚表面散發(fā)的微粒，呼吸道呼出的微粒，沉積在體表的微粒，或者由于人員在潔凈區(qū)移動的速度超過潔凈空氣的流速而把微粒帶入潔凈區(qū)。潔凈室內(nèi)的發(fā)塵量，90%左右來自人員。為此，必須采取隔離人體污染源的衛(wèi)生措施。第六十三頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒GMP規(guī)定：工作服的選材、式樣及穿戴方法應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)，并不得混用。潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)。無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。不同空氣潔凈度級別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。工作服應(yīng)制定清洗周期。第六十四頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒材質(zhì)：棉質(zhì)發(fā)塵量最大，以下依次為棉的確良、去靜電純滌綸、尼龍。樣式：大褂型發(fā)塵量最大，上下分裝型次之，全罩型最少?；顒樱簞幼鲿r的發(fā)塵量一般達(dá)到靜止時的3-7倍。清洗：用溶劑洗滌的發(fā)塵量降低到用一般水清洗的1/5。洗滌無菌工作服、潔凈工作服不應(yīng)使用含有顆粒物的水。第六十五頁，共八十頁，2022年，8月28日4、人體的微生物和微粒在非無菌藥品生產(chǎn)中，一般要求操作人員清洗和消毒雙手，穿上專用工作衣帽進(jìn)行操作，即可減少微生物、微粒污染。在制備無菌藥品（包括注射劑及無菌眼用制劑）時，要求操作人員嚴(yán)格按照無菌操作的更衣程序，嚴(yán)格清洗和消毒雙手，穿戴全套的無菌工作衣帽（包括工作服等操作衣、褲、鞋、口罩和手套），并經(jīng)無菌風(fēng)淋室，才能進(jìn)入無菌操作間。第六十六頁，共八十頁，2022年，8月28日洗手的重要性:用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%；用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物減少到99%。第六十七頁，共八十頁，2022年，8月28日更衣標(biāo)準(zhǔn)更衣程序：一更：脫衣→換鞋→洗手二更：戴帽子/戴口罩/穿潔凈服緩沖：消毒雙手→潔凈區(qū)...

第六十八頁，共八十頁，2022年，8月28日洗手的部位（六步法）

掌心掌背指隙

指頭指尖手腕第六十九頁，共八十頁，2022年，8月28日5、物料的微生物原輔料的處理方法因藥物類型而異，許多原輔料需進(jìn)行消毒或滅菌處理。植物藥材可用晾曬、烘烤方法使之充分干燥，以減少微生物繁殖。原輔料在儲藏過程中必須注意環(huán)境條件，例如，固體原料應(yīng)保持干燥，液體藥物需加防腐劑，或維持高滲狀態(tài)（如糖漿劑），或加入乙醇?xì)⒕ㄈ玺鷦⒔鄤?。在溫度方面，一般以低溫、通風(fēng)保存為好。相對濕度也應(yīng)予以控制。第七十頁，共八十頁，2022年，8月28日5、物料的微生物包裝材料，特別是內(nèi)包裝材料（如玻璃安瓿、片劑藥瓶），一方面包裝藥品，另一方面防止外界微生物進(jìn)入藥物中。若處理不當(dāng)，在藥品儲藏和運(yùn)輸過程中，極易引起污染，造成嚴(yán)重后果。第七十一頁，共八十頁，2022年，8月28日5、物料的微生物玻璃容器可能沾有細(xì)菌與真菌孢子，可用吹氣或洗滌方法移去附著在玻璃上的灰塵微粒，必要時進(jìn)行消毒滅菌處理。塑料瓶一般不易被污染，但也要有防范污染的措施。包裝紙和紙箱要求表面光滑、堅固、平整、無裂縫?？傊?，包裝材料應(yīng)考慮不同需要加以清潔或消毒處理，進(jìn)行合理封裝。原則是盡量減少微生物數(shù)量，預(yù)防發(fā)生污染。第七十二頁，共八十頁，2022年，8月28日第五節(jié)：新版GMP防污染的要求在藥品生產(chǎn)方面，污染物是進(jìn)入藥品后使藥品的正常組成結(jié)構(gòu)、狀態(tài)和性質(zhì)發(fā)生變化、直接有害于用藥者身體健康的物質(zhì)。對藥品的污染物，主要是微生物（包括細(xì)菌、真菌等），還有微粒，以及異物（包括其他藥物）。對藥品的污染或交叉污染，都是由于藥品生產(chǎn)衛(wèi)生狀態(tài)不好造成的。第七十三頁，共八十頁，2022年，8月28日新版GMP防污染的要求第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查