考研專業(yè)課-藥理學(xué)

第二十一章離子通道概論及鈣

通道阻滯藥Ionchannel

andCalciumchannelblockers

內(nèi)容提要概念（concept）分類（classification）藥理作用（pharmacologicaleffects）臨床應(yīng)用（clinicaluses）不良反應(yīng)（adversereaction）代表性鈣通道阻滯藥（representativecalciumchannelblockers）教學(xué)基本要求掌握（master）：鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉（familiarize）：鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制了解（understand）：鈣離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制。第一節(jié)鈣通道概述

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對(duì)某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。

鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。細(xì)胞膜上主要存在電壓門控鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。第一節(jié)鈣通道概述

第一節(jié)鈣通道概述

表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性

亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，電導(dǎo)小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)Fig1.MolecularStructureofα1SubunitofL-typeCa2+Channels第一節(jié)鈣通道概述第二節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。第二節(jié)鈣通道阻滯藥選擇性作用于L-型鈣通道的藥物：1.二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）等。2.苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）：地爾硫卓（diltiazem）3.苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）：維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。一、鈣通道阻滯藥分類（classification）第二節(jié)鈣通道阻滯藥非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：1.二苯哌嗪類：氟桂嗪（flunarizine）2.其他類：普尼拉明（prenylamine）、芐普地爾（bepridil）一、鈣通道阻滯藥分類二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制

(actionmechanism)L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受點(diǎn)。這些結(jié)合受點(diǎn)是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮卓類結(jié)合點(diǎn)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受點(diǎn)結(jié)合后，通過(guò)降低通道的開(kāi)放概率（p）來(lái)減少外Ca2+內(nèi)流量。第二節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用

（pharmacologicaleffects）1．對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用（negativeinotropiceffects）（2）負(fù)性頻率作用（negativechronotropiceffects）（3）負(fù)性傳導(dǎo)作用（negativeconduction）第二節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用2．對(duì)平滑肌的作用（1）血管平滑肌：該類藥物能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。（2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。第二節(jié)鈣通道阻滯藥第二節(jié)鈣通道阻滯藥負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強(qiáng)弱，－為無(wú)作用）三、鈣通道阻滯藥的藥理作用三、鈣通道阻滯藥的藥理作用3．抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

4．維拉帕米可減緩腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性，用做腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑。第二節(jié)鈣通道阻滯藥第二節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%~90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無(wú)活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。四、鈣通道阻滯藥的體內(nèi)過(guò)程

(pharmacokinetics)第二節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時(shí)間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3-4h90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70-80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-3三種鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

五、鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用

（clinicaluses）

鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，近年也試用于其他系統(tǒng)疾病。1．高血壓（hypertension）2．心絞痛（angina）3．心律失常（arrhythmias）4．腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可預(yù)防由蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣及腦栓塞。第二節(jié)鈣通道阻滯藥

五、鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用

5．其他鈣通道阻滯藥用于外周血管痙攣性疾病，硝苯地平和地爾硫卓可改善大多數(shù)雷諾病患者的癥狀。用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，鈣通道阻滯藥還可用于支氣管哮喘、偏頭痛等?，F(xiàn)證實(shí)維拉帕米可減緩腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性，臨床上用做腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)劑。第二節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥的不良反應(yīng)

（adversereaction）一般不良反應(yīng)有：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘等嚴(yán)重不良反應(yīng)：低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩、心功能抑制第二節(jié)鈣通道阻滯藥第三節(jié)代表性鈣通道阻滯藥PAA:維拉帕米（verapamil）DHP:硝苯地平（nifedipine）BTZ:地爾硫卓（diltiazem）維拉帕米（Verapamil）

作用方式：與激活狀態(tài)的通道相結(jié)合，具有頻率依賴性藥理作用：抑制心肌收縮力，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)臨床應(yīng)用：室上性心動(dòng)過(guò)速、心絞痛、高血壓硝苯地平（Nifedipine）

作用方式：與失活狀態(tài)的通道相結(jié)合，具有電壓依賴性藥理作用：對(duì)心臟影響小，但對(duì)血管舒張作用強(qiáng)臨床應(yīng)用：心絞痛、高血壓地爾硫卓(Diltiazem)藥理作用：對(duì)心臟的作用與維拉帕米相似，對(duì)血管的作用與硝苯地平相