調(diào)脂藥分類及應(yīng)用原則詳解演示文稿

調(diào)脂藥分類及應(yīng)用原則詳解演示文稿第一頁，共四十六頁。2023/2/7（優(yōu)選）調(diào)脂藥分類及應(yīng)用原則第二頁，共四十六頁。2023/2/7GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預(yù)試驗

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%205-234第三頁，共四十六頁。2023/2/7降脂治療：遞減定律

259201510508765430.21.94.8膽固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source:MRFIT第四頁，共四十六頁。2023/2/7-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第五頁，共四十六頁。2023/2/7一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：糖調(diào)節(jié)受損人群（IGR=DM+IGT+IFG）增長了數(shù)十倍0.3%0.7%9.2%10.5%1978年（上海.鐘學(xué)禮）2000年（上海.賈偉平）患病率（%）IGT+IFGDM第六頁，共四十六頁。2023/2/71、正常情況下的脂質(zhì)代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（HL）HDLCETP胰島素抑制肝臟（HL）小腸毛細血管內(nèi)皮LPL胰島素促進FFATGLDL胰島素抑制FCTG

第七頁，共四十六頁。2023/2/72、協(xié)同性致動脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應(yīng)激不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活動AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49血管壁損害AS第八頁，共四十六頁。2023/2/7一、注重多重危險因素

糖尿病是CHD的等危癥.

應(yīng)用Framingham預(yù)測則推斷10年CHD絕對危險,檢出具有多種危險因素的患者以便加強治療確定具有多種代謝性危險因素(代謝綜合征)的患者，加強治療性生活方式改變(

TLC)

NCEPATPIII新特征第九頁，共四十六頁。2023/2/7發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，10年內(nèi)患“硬性“（hard）CHD

＞20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡)動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)糖尿病存在多項危險因素，估計10年內(nèi)患冠心病的危險性＞20%CHD等危癥第十頁，共四十六頁。2023/2/7中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無論男性還是女性，膽固醇水平均較低：–TC均值為175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值為100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl(1.42mmol/L)血脂異常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運動與血脂水平相關(guān)PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-348888第十一頁，共四十六頁。2023/2/78-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國人膽固醇與冠心病的關(guān)系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危險度第十二頁，共四十六頁。2023/2/7糖尿病：危險性與冠心病相當Framingham10年冠心病危險預(yù)測NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多種危險因素最佳水平的LDL膽固醇<100mg/dL：原為100mg/dL低水平的HDL膽固醇為<40mg/dL：原為<35mg/dL脂質(zhì)和脂蛋白分類修訂推薦進行完整的脂蛋白譜檢查（TC、LDL、HDL、TG）第二選擇：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查篩查/檢測的新建議第十三頁，共四十六頁。2023/2/7CHD或 <100 100 >100to130等同CHD?2+危險因素 <130 130 >130to1600-1危險因素 <160 160 >160to190NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標及治療建議*權(quán)威人士對何時開始藥物治療，意見尚未統(tǒng)一。?本類指沒有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險的患者（如糖尿病、多危險因素或其他形式的動脈粥樣硬化性疾病如外周動脈疾?。?。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.開始治療性生活方式改變目標開始藥物治療*LDL膽固醇水平（mg/dL）第十四頁，共四十六頁。2023/2/7大多數(shù)患者沒有達到

NCEPATPII的治療目標達到NCEPATPIILDL膽固醇治療目標的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)68371838020406080100第十五頁，共四十六頁。2023/2/7ATPⅢ根據(jù)近期臨床研究修訂的方案危險分層ＬＤＬ－Ｃ目標開始ＴＬＣ考慮藥物治療·（ｍｇ／ｄｌ）（ｍｇ／ｄｌ）ｍｇ／ｄｌ）——————————————————————————————————————高危：ＣＨＤ或ＣＨＤ<１００≥１００≥１００等危癥（１０年危險>２０％）（可選目標（<１００可考

<７０）慮藥物治療）中等高危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１３０（１０（１０年危１０％－２０％）０－１２９可考慮藥物治療）中危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１６０（１０年危險<１０％）低危０－１危險因素<１６０≥１６０≥１９０（１６０－１８９可選擇降低ＬＤＬ藥）———————————————————————————————————第十六頁，共四十六頁。2023/2/7降脂目標《血脂異常防治建議》治療目標值動脈粥樣硬化病(-)其它危險因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(-)

其它危險因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)第十七頁，共四十六頁。2023/2/71999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)科）總達標只有10%，心血管內(nèi)科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者總達標24.8%，冠心病達標15.8%.降脂達標調(diào)查第十八頁，共四十六頁。2023/2/7一級預(yù)防危險性分層LDL目標值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平一級預(yù)防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查

0-1種危險因素＜160mg/dl(4.1mmol/L)≥160mg/dl(4.1mmol/L)≥190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險因素（10年CHD危險性≤20%）<130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl10年危險性10-20%≥160mg/dl10年危險性<10%血脂異常的治療第十九頁，共四十六頁。2023/2/7二級預(yù)防≥130mg/dl（100-129：

考慮用藥）≥100mg/dl(2.6mmol/L)<100mg/dl(2.6mmol/L)CHD或

CHD等危癥（10年CHD危險性>20%）二級預(yù)防因冠脈事件入院的病人在24小時內(nèi)做血脂檢查危險性分層LDL目標值開始TLC治療

LDL-C水平開始藥物治療

LDL-C水平血脂異常的治療第二十頁，共四十六頁。2023/2/7高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動脈粥樣硬化者，經(jīng)非藥物治療后，血脂仍不能恢復(fù)到理想水平者，應(yīng)給予調(diào)脂治療1第二十一頁，共四十六頁。2023/2/7調(diào)脂藥物治療應(yīng)考慮的問題治療目標-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)癥）最終改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量（evidence）是否利于致AS血脂譜的改變（LDL）藥物作用是否不利于糖代謝（種類）聯(lián)合治療的利與弊（單獨為主，兼顧全面）病人的耐受性（經(jīng)濟負擔、副作用）第二十二頁，共四十六頁。2023/2/7調(diào)脂藥分類１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，簡稱他汀類2第二十三頁，共四十六頁。2023/2/7目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C第二十四頁，共四十六頁。2023/2/7立普妥抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL受體上調(diào)VLDL生成減少LDL轉(zhuǎn)移和代謝增加能轉(zhuǎn)化成

LDL的VLDL減少降低TC,LDL-C,和TG第二十五頁，共四十六頁。2023/2/7HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁

á

內(nèi)皮功能

a

血小板聚集

aPAI-1

a

血粘度

a

組織因子

asE-選擇蛋白細胞增殖

a

細胞移行

a

氧化

細胞保護作用

免疫抑制

áNO合成多重作用：藥物類別特有&單個藥物特有大規(guī)模臨床試驗動物和試驗室研究發(fā)展類似物擴大作用范圍降TG作用明顯aLDL-C

中度áHDL-C膽固醇合成抑制劑，發(fā)展成為降膽固醇藥物ODavignon.Personalcommunication,1998.他汀類藥物的多重作用第二十六頁，共四十六頁。2023/2/7他汀類藥物抑制膽固醇合成細胞內(nèi)游離膽固醇固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)LDL受體 細胞因子或蛋白酶 LDL分解代謝 炎癥反應(yīng)

LDL-C

斑塊穩(wěn)定第二十七頁，共四十六頁。2023/2/7即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險：

Framingham心臟研究

HDL膽固醇和TC水平對CHD危險的影響：受試者年齡為48至83歲之間。

CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-5960<200230-259200-229260HDL膽固醇

(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.6第二十八頁，共四十六頁。2023/2/7臨床試驗5年心梗發(fā)生率（%）危險性115150142192941391121501221883531232434事件↓%終點LDL基礎(chǔ)LDL無冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平冠心病無冠心?。吣懝檀妓?2.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心?。吣懝檀妓降诙彭?，共四十六頁。2023/2/75項大規(guī)模臨床試驗的共同特點北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）冠心病事件復(fù)發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對冠心病的長期干預(yù)(LIPID)空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)

試驗所采用的調(diào)脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對腦血管事件療效也相當顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加；肯定了應(yīng)用他汀類藥物進行降脂治療的臨床益處。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)第三十頁，共四十六頁。2023/2/7常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(來適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/d第三十一頁，共四十六頁。2023/2/7阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d羅蘇伐他汀(rosuvastatin)５－１０ｍｇ／ｄ﹡最近因副作用受到爭議第三十二頁，共四十六頁。2023/2/7現(xiàn)有他汀類達到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需劑量（標準量）藥物劑量ｍｇ／ｄＬＤＬ－Ｃ降低百分比％———————————————————————————————————阿托伐他汀*

１０３９洛伐他汀*４０３１普伐他汀*４０３４辛伐他汀*２０－４０３５－４１氟伐他?。矗埃福埃玻担常盗_蘇伐他?。担保埃常梗矗怠烙嫷模蹋模蹋媒档头仁腔诿绹疲模僚鷾实拿a(chǎn)品說明書。*這些藥可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。在標準劑量之上，劑量加倍可再降低ＬＤＬ－Ｃ６％。羅伐他汀，最大劑量為４０ｍｇ；５ｍｇ的療效是在ＦＤＡ報告１０ｍｇ療效基礎(chǔ)上減去６％估計的。第三十三頁，共四十六頁。2023/2/7２、貝特類（貝丁酸類）3第三十四頁，共四十六頁。2023/2/7貝特類對血脂代謝的影響VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受體LDL受體肝LDLIDL外周細胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游離脂肪酸VLDL殘體脂蛋白脂酶游離脂肪酸吉非羅齊第三十五頁，共四十六頁。2023/2/7藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內(nèi)cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝細胞中VLDL、TG合成，并增加膽道排出。本類藥尚能激活過氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDL第三十六頁，共四十六頁。2023/2/7常用制劑氯貝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，現(xiàn)已少用苯扎貝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，緩釋劑0.4g,qd非諾貝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微?；苿?.2g,qd4第三十七頁，共四十六頁。2023/2/7益多脂（特調(diào)脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非貝齊(諾衡，gemf