產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的治療課件

產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的治療

社區(qū)革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌>70%AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.3醫(yī)院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012超廣譜-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是一類由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類-內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨基-內(nèi)酰胺抗生素，大多數(shù)能被-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等CommonESBLproducers:KlebsiellapneumoniaeEscherichiacoliProteusmirabilisEnterobactercloacaeNon-typhoidalSalmonella(insomecountries)FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellasppPseudomonasaeruginosaAcinetobacterbaumanniiPER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarerarein:GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong社區(qū)獲得感染ESBLs流行情況2002-2003年中國(guó)7個(gè)地區(qū)社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭陰性菌共2099株ESBLs–anemergingproblem

Glasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London

SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-2007腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLs

Asia-PacificRegion（SMART2007）大腸埃希菌ESBLs發(fā)生率(HAvsCA)P<0.001P=0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs發(fā)生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供15產(chǎn)ESBLs比例（Chinet監(jiān)測(cè)2005-2012）產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）產(chǎn)ESBLs菌株與不產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個(gè)研究產(chǎn)ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwithhighermortality?Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-2006Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBLPooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers

[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]社區(qū)獲得（CA）產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌尿路感染－危險(xiǎn)因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151復(fù)雜性尿路感染尿路結(jié)石前列腺疾病最近一年發(fā)作3次以上尿路感染最近3個(gè)月應(yīng)用抗菌藥物，尤其是β內(nèi)酰胺類社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌

菌血癥－危險(xiǎn)因素(注重危險(xiǎn)因素評(píng)估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年齡性別合并癥初始感染部位臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期的照顧機(jī)構(gòu)22醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.23危險(xiǎn)因素的陰性預(yù)測(cè)值更高產(chǎn)ESBLs菌株感染治療藥物治療藥物

碳青霉烯類

復(fù)合制劑

頭霉素類

氨基糖苷類

氟喹諾酮類

磷霉素

甘氨酰環(huán)類

（替加環(huán)素）

多粘菌素

呋喃妥因等也可取得臨床療效，但一般不作為首選。產(chǎn)ESBLs菌株亞胺培南MIC分布產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物

經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯類12.9%(8of62)頭孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷類26.9%(7of26)選擇碳青霉烯類抗生素作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率耐藥性逐年增加-CRAB是21世紀(jì)的耐藥哨兵事件，是21世紀(jì)的MRSA%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）31TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

32酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用產(chǎn)ESBLs菌株感染－不同抗菌藥物

經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量（PK/PD參數(shù)的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的AmpC酶（3-5%）不作為產(chǎn)ESBLs菌株嚴(yán)重感染病人治療的首選！

（近10%病人療效不佳）

CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469MIC：64mg/LMIC：16mg/L頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L來(lái)自張菁教授抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐藥36頭霉素類對(duì)ESBL穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達(dá)下降誘導(dǎo)或高產(chǎn)AmpC酶不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染一線治療可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的降階梯治療

IntJAntimicrobAgents2008;31:467-71KoreanJLabMed2008Dec;28(06)401-412

產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物

經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較氟喹諾酮類部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性但產(chǎn)ESBLs合并對(duì)氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國(guó)臺(tái)灣，20%的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)ESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高美國(guó)，產(chǎn)ESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如1999年15家醫(yī)院中的34％肺克產(chǎn)ESBLs，其中僅42％對(duì)環(huán)丙沙星敏感尤其是中國(guó)大陸（產(chǎn)ESBLs菌株70%以上耐藥）BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危險(xiǎn)因素之一——廣譜頭孢菌素的治療BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：頭孢菌素的經(jīng)驗(yàn)性治療療效判斷——與MIC的相關(guān)性BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581Susceptible：MIC<=8ug/mlMICs<=2ug/ml療效明顯優(yōu)于MICs>=8ug/ml折點(diǎn)？腸桿菌科對(duì)頭孢類,氨曲南

新折點(diǎn)(MICμg/ml)*AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin≤816≥32≤12≥4Cefotaxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftizoxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftriaxone≤816-32≥64≤12≥4Ceftazidime≤816≥32≤48≥16Aztreonam≤816≥32≤48≥16

CLSIM100-S20.Table2A.*CLSI還改寫了紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn)評(píng)估了但不需要修改折點(diǎn)的藥物頭孢吡肟頭孢呋辛Cefamandole頭孢孟多

Cefonicid頭孢尼西

許多第三、四代頭孢菌素Moxalactam拉氧頭孢未被重新評(píng)估的折點(diǎn)CLSI與EUCAST也不一致標(biāo)準(zhǔn)2010CTXFEPCAZATMEUCASTS

≤

1S

≤

1S

≤

1S

≤

1R

>

2R

>

4R

>

4R

>4CLSIS

≤

1S

≤

8S

≤

4S

≤

4R

≥

4R

≥

32R

≥

16R

≥

16產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物

經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較頭孢吡肟

體外往往敏感，但是多個(gè)回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為23–83%,尤其當(dāng)產(chǎn)ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明顯由于頭孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治療ICU患者的院內(nèi)肺炎加大劑量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效頭孢吡肟并不是治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469產(chǎn)ESBLs菌株感染臨床決策1.

注重ESBLs危險(xiǎn)因素的評(píng)估；2.選擇藥物時(shí)結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇（分層）；3、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時(shí)，劑量應(yīng)加大)。ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危險(xiǎn)因素和預(yù)后西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.影響預(yù)后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.CritCareMed,2013;41(2):580-6372012嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克指南

→2004，2008年指南基礎(chǔ)上修訂膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級(jí)sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓52Sepsis診斷依據(jù)一般變量體溫>38.3或<36心率>90氣急精神狀態(tài)改變顯著浮腫或液體正平衡（>20ml/kg/24h）無(wú)糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎癥變量WBC增多或減少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚細(xì)胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流動(dòng)力學(xué)變量低動(dòng)脈壓：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障礙變量低氧血癥PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液體復(fù)蘇后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能異常（INR>1.5或APTT>60s腸梗阻（無(wú)腸鳴音）血小板減少（<100000/ul）高膽紅素血癥（TB>70umol/L）組織灌注變量高乳酸血癥（>1mmol/L）毛細(xì)血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severesepsis定義：sepsis導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導(dǎo)致）Sepsis導(dǎo)致的低血壓：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg乳酸升高少尿：2h液體復(fù)蘇后尿量<0.5ml/kg/h急性肺損傷（無(wú)肺炎）：PaO2/FiO2<250急性肺損傷（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.554重癥膿毒癥及膿毒性休克severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓CritCareMed,2013;41(2):580-637InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelinesshockBSI56重癥肺炎的診斷依據(jù)意識(shí)障礙呼吸頻率≥30次/分少尿，尿量<20ml/h或<80ml/4h或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療動(dòng)脈收縮壓<90mmHgPaO2<60mmHg，PaO2/FiO2<300，需行機(jī)械通氣治療醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)整理X射線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48小時(shí)內(nèi)病變擴(kuò)大>50%并發(fā)膿毒性休克呼吸衰竭：動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2<60mmHg，PaCO2>50mmHg，PaO2/FiO2<300消化道出血、抽搐、肺外感染（包括敗血癥）、休克及彌漫性血管內(nèi)凝根據(jù)病情分層治療

國(guó)內(nèi)ESBLs菌株感染治療1.

嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；2.輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深等），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)加大；療效不佳時(shí)可改碳青霉烯類；3.頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；4.環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。臨