醫(yī)學(xué)交流課件：生物制藥技術(shù)緒論

生物制藥技術(shù)

第一章緒論一.概述生物技術(shù)（biotechnology)：又稱生物工程（bioengineering),是以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合先進(jìn)的工程技術(shù)手段和其他學(xué)科的科學(xué)原理，按照預(yù)先設(shè)計(jì)改造生物體或加工生物原料，生產(chǎn)某些產(chǎn)品或達(dá)到某種技術(shù)。生物制藥技術(shù)概念：借助某些微生物、植物、動(dòng)物生產(chǎn)醫(yī)藥品的生物技術(shù),叫生物制藥技術(shù)。

生物制藥技術(shù)---生物工程：

基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程.

基因工程（genetic

enjineering)

,也稱遺傳工程，是研究DNA在體外的操作，要把外源的目的DNA片斷插入到質(zhì)粒、病毒等各種載體中，形成遺傳物質(zhì)的新組成（重組DNA），然后將重組DNA轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞中進(jìn)行擴(kuò)增和表達(dá)?；蚬こ淌巧锛夹g(shù)的核心技術(shù)。重組蛋白質(zhì)等生物藥物的制備都必須采用基因工程技術(shù)。

發(fā)酵工程（fermentation

engineering)是微生物學(xué)、生物化學(xué)和化學(xué)工程學(xué)的有機(jī)結(jié)合，并利用微生物的特定性狀，通過現(xiàn)代工程技術(shù)在生物反應(yīng)器中生產(chǎn)藥用物質(zhì)的一種技術(shù)，為生物技術(shù)的支柱。

經(jīng)過發(fā)酵條件的控制和優(yōu)化、各種突變株的應(yīng)用等已經(jīng)使很多產(chǎn)品進(jìn)入定向發(fā)酵。大量基因工程菌的構(gòu)建更促使發(fā)酵工程的飛速發(fā)展。

目前，無(wú)論是傳統(tǒng)的發(fā)酵產(chǎn)品，還是現(xiàn)代基因工程的生物技術(shù)產(chǎn)品，大都需要通過發(fā)酵生產(chǎn)來(lái)獲得。

細(xì)胞工程(cell

engineering)是在細(xì)胞水平研究細(xì)胞融合、基因?qū)搿⑷旧w導(dǎo)入、細(xì)胞核移植、細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)等技術(shù)，目的是獲得具有優(yōu)良性狀的工程細(xì)胞進(jìn)行藥用代謝產(chǎn)物的生產(chǎn)。

由于細(xì)胞培養(yǎng)不受季節(jié)、地理位置等限制，因此可以利用細(xì)胞生物反應(yīng)器大量生產(chǎn)有效藥用成分。

酶工程(enzyme

engineering)是利用酶或含酶細(xì)胞作為生物催化劑完成重要的化學(xué)反應(yīng)，將相應(yīng)的原料轉(zhuǎn)化為藥用物質(zhì)。也包括發(fā)現(xiàn)新的酶或者利用新方法來(lái)改變或提高酶的原有性質(zhì)，使其在進(jìn)行催化反應(yīng)的過程中發(fā)揮酶的最佳催化功能。酶工程研究的內(nèi)容還包括對(duì)酶蛋白進(jìn)行分子改造，克服天然酶的缺點(diǎn)，使它們的性能得到改善，以滿足各種反應(yīng)條件下對(duì)酶的需求。

轉(zhuǎn)基因技術(shù)是研究如何將優(yōu)良的目的基因穩(wěn)定地整合到動(dòng)物或植物的基因組中，并在子代中得到穩(wěn)定有效的表達(dá)，以獲得具有新的遺傳性狀的動(dòng)植物體。轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物的研究是近年來(lái)生命科學(xué)中最熱門、發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。生物技術(shù)制藥是利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物或它們的器官作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)藥用蛋白以及將轉(zhuǎn)基因動(dòng)物作為藥物篩選和藥效評(píng)價(jià)的模型?？贵w工程技術(shù)的研究?jī)?nèi)容主要是如何采用雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體和采用基因工程技術(shù)進(jìn)行鼠源抗體的人源化和建立抗體庫(kù)，以及利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)完全人源的抗體。抗體工程的研究?jī)?nèi)容也包括如何把抗體與藥物、毒素等結(jié)合，作為靶向治療的工具。生物轉(zhuǎn)化是一門比較特殊的生物技術(shù)，它已經(jīng)從一般的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)發(fā)展為進(jìn)行定向的生物轉(zhuǎn)化，可以利用基因工程改變生物體的代謝途徑進(jìn)行特殊的化學(xué)反應(yīng)，包括一些在有機(jī)化學(xué)中無(wú)法進(jìn)行的立體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。而且開展了中藥生物轉(zhuǎn)化研究，提高一些稀有的天然產(chǎn)物的產(chǎn)量，甚至可以得到新的結(jié)構(gòu)化合物。雄甾-1，4-二烯-3，17-雙酮ADD雄甾-4-烯-3，17-雙酮4AD薯蕷皂甙元Cholesterol可的松（糖皮質(zhì)激素）黑根霉

Rb1Rd

CKF2

IIIIII二、生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史１、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國(guó)殷朝制醬周朝制醋特點(diǎn):自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn)２近代生物技術(shù)階段1860年發(fā)明顯微鏡，發(fā)現(xiàn)微生物存在；1865年巴斯德證明了發(fā)酵原理；1928年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素；1940年分離出青霉素。３現(xiàn)代生物技術(shù)1953年Watson、Crick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1973年建立DNA重組技術(shù)1975年建立單克隆抗體技術(shù)1978年大腸桿菌表達(dá)出胰島素1988年發(fā)明PCR方法1997年克隆多利羊

黃金三十年

第一個(gè)十年是從20世紀(jì)70年代中期至80年代中期（生物時(shí)代）。包括重組DNA、DNA的合成、蛋白質(zhì)的合成、DNA和蛋白質(zhì)的微量測(cè)序等都得到了迅猛的發(fā)展，并且出現(xiàn)了重組蛋白和單克隆抗體等新型藥物。1982年第一個(gè)生物技術(shù)藥物—利用細(xì)菌生產(chǎn)的人胰島素獲得FDA批準(zhǔn)并投放市場(chǎng)，它標(biāo)志了現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的興起。第二個(gè)十年是從80年代中期至90年代中期（技術(shù)平臺(tái)時(shí)代）。

建立了高通量篩選、組合化學(xué)、胚胎干細(xì)胞技術(shù)等平臺(tái)。治療的新模式有反義藥物、基因治療以及在治療中添加使用重組蛋白。很多生物技術(shù)及平臺(tái)被用于探索性藥物的研究。開發(fā)的產(chǎn)品有胰島素、干擾素、血紅蛋白生成素、細(xì)胞集落因子、人生長(zhǎng)激素第三個(gè)十年是從90年代中期到2006年（基因組時(shí)代）。技術(shù)的發(fā)展包括基因組技術(shù)、高通量的測(cè)序、基因芯片、生物信息、生物能源、生物光電、生物傳感器、蛋白組學(xué)和功能基因組學(xué)等新技術(shù)。更多的技術(shù)被應(yīng)用于制藥工業(yè)，藥物研發(fā)的思路和策略也有突破性的進(jìn)展或改變，更多的新藥被成功開發(fā)。Mendel

奧地利原天主教神父

對(duì)生物技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的人在1865年他根據(jù)豌豆七對(duì)不同性狀的雜交實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞成熟中同對(duì)因子分離,異對(duì)因子自由組合兩條遺傳規(guī)律,即遺傳學(xué)分離規(guī)律和自由組合規(guī)律.為遺傳學(xué)提供了數(shù)學(xué)基礎(chǔ),創(chuàng)立了孟德爾學(xué)派。對(duì)生物技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的人THMorgan（1866-1945）美國(guó)遺傳學(xué)家在果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)了孟德爾分離定律和自由組合定律。兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因鏈鎖和互換定律。建立了摩爾根基因?qū)W說。他的格言：“實(shí)驗(yàn)方法的本質(zhì)在于每一種見解和假說都必須通過實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，然后才被承認(rèn)其科學(xué)地位”。

對(duì)生物技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的人

JDWatsonFHCCrick

1953年4月25日，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu)—DNA的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。對(duì)生物技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的人

FSangerWGilbert

桑格（英國(guó)化學(xué)家）最早測(cè)定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測(cè)定了一種噬菌體的一級(jí)結(jié)構(gòu)獲1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。吉爾伯特在DNA測(cè)序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

對(duì)生物技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的人

PaulBerg

伯格（美國(guó)生物化學(xué)家）通過把兩個(gè)不同來(lái)源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明可以在體外對(duì)基因進(jìn)行操作。作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。對(duì)生物技術(shù)作出重要貢獻(xiàn)的人KaryBMullis

1985年穆利斯發(fā)明了高效復(fù)制DNA片段的聚和酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。三現(xiàn)代生物技術(shù)定義：以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ),把生物體系與工程學(xué)技術(shù)有機(jī)結(jié)合在一起，按照預(yù)先的設(shè)計(jì)，定向地在不同水平上改造生物遺傳性狀或加工生物原料,產(chǎn)生對(duì)人類有用的新產(chǎn)品(或達(dá)到某種目的)之綜合性科學(xué)技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支分子生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學(xué)生物技術(shù)疫苗生物化學(xué)現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷遺傳學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細(xì)胞生物學(xué)家畜生物技術(shù)化學(xué)工程海洋生物技術(shù)免疫學(xué)藥學(xué)計(jì)算機(jī)技術(shù)生物技術(shù)的內(nèi)容上游工程:是生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室研究階段,應(yīng)用基礎(chǔ)研究,產(chǎn)生三新產(chǎn)品的源泉。下游工程:是生物技術(shù)的擴(kuò)大生產(chǎn),加工應(yīng)用階段,使三新產(chǎn)品能達(dá)到三化:商品化、工程化、企業(yè)化,是效益階段。三、醫(yī)藥生物技術(shù)新進(jìn)展醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化成高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高利潤(rùn)（利潤(rùn)率達(dá)17.6%）全世界銷售額數(shù)千億美元。1.基礎(chǔ)研究不斷深入以DNA、RNA和蛋白質(zhì)為軸心的分子生物學(xué)理論和技術(shù)兩大體系已基本完成。新基因的克隆和基因表達(dá)調(diào)控的研究全面展開。人類基因組計(jì)劃已完成。

2.新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)

20世紀(jì)80年代以來(lái)僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。如：干擾素、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長(zhǎng)激素、乙肝疫苗等。3.新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn)

細(xì)胞移植:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。

基因治療:致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。

生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測(cè)技術(shù)的建立。4.新型生物反應(yīng)器和新型生物技術(shù)不斷出現(xiàn)

新型生物反應(yīng)器有:氣升式生物反應(yīng)器、流化床式生物反應(yīng)器、固定床式生物反應(yīng)器、袋式或膜式生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器等。四目前國(guó)際生物醫(yī)藥市場(chǎng)—2008年統(tǒng)計(jì)五、我國(guó)的醫(yī)藥生物技術(shù)

近年來(lái)，我國(guó)的醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，在基因工程藥物和疫苗、單抗導(dǎo)向藥物、人工血液代用品、生物芯片的研制，疾病相關(guān)基因的定位和克隆、體細(xì)胞克隆、遺傳病的基因診斷技術(shù)、基因治療、腫瘤