解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥課件

第七章

解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥學習目標

掌握：乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、雙氯芬酸鈉、布洛芬等典型藥物的化學結構和化學名。

熟悉：安乃近、酮洛芬、羥布宗、吡羅昔康、美洛昔康等常用藥物的化學結構和結構特點；非甾體類抗炎藥的作用機制、分類、發(fā)展狀況和臨床用途等；乙酰水楊酸的合成工藝過程。

了解：抗痛風藥的作用機制、分類和臨床應用。

授課內容

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)非甾體抗炎藥第三節(jié)抗痛風藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

按化學結構分類

一、水楊酸類二、苯胺類三、吡唑酮類（一）概述水楊酸

乙酰水楊酸

一、水楊酸類不良反應的來源

阿司匹林鋁賴氨匹林成鹽貝諾酯雙水楊酸酯

成酯（二）典型藥物

乙酰水楊酸化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸。又名阿司匹林。乙酰水楊酸

1.合成本品合成是以水楊酸為原料，在硫酸催化下，經醋酐乙酰化制得。從有機化學的角度來看，水楊酸與醋酐合成乙酰水楊酸，是發(fā)生了什么類型的反應？

2.雜質

主要雜質是水楊酸,是由生產中乙?；煌耆蛸A存時保管不當因阿司匹林水解引入。其限量檢查用高效液相色譜法。本品的合成中可能有乙酰水楊酸酐副產物生成，其含量超過0.003％（w/w）時，可引起哮喘、蕁麻疹等過敏反應。合成原料水楊酸中還可能引入脫羧產物苯酚和水楊酸苯酯，合成中會產生醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質，藥典通過檢查碳酸鈉溶液中的澄明度控制雜質含量。

3.性質

本品水溶液加熱水解后，生成水楊酸，水楊酸與三氯化鐵試液反應即生成紫堇色配合物。

本品的碳酸鈉溶液加熱放冷，與稀硫酸反應，析出水楊酸白色沉淀，并發(fā)出醋酸的臭味。

4.穩(wěn)定性水解產物水楊酸分子中酚羥基在空氣中逐漸被氧化成一系列醌型有色物質。pH偏大、日光照射、溫度升高和金屬離子存在等可促進氧化反應進行。

（黃色）（藍色至黑色）二、苯胺類

（一）概述

（二）典型藥物對乙酰氨基酚

化學名：4′-羥基乙酰苯胺。又名撲熱息痛對乙酰氨基酚

1.制備以對硝基苯酚為原料，在鹽酸溶液中用鐵粉還原，再用醋酸酰化。

2.鑒別本品結構中具有酚羥基，遇三氯化鐵試液產生藍紫色。

4.體內代謝主要以葡萄糖醛酸結合物或硫酸酯的形式排出體外，小部分生成N-羥基乙酰氨基酚，進一步轉化為有毒代謝物N-乙酰亞氨基醌，是本品肝毒性的主要來源，但遇谷胱甘肽解毒。

5.臨床應用具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，作用溫和而持久，但幾無抗炎抗風濕作用。臨床上用于發(fā)熱、疼痛等，常做感冒藥的復方成分之一。三、吡唑酮類

（一）概述1884年安替比林第一個用于臨床，毒性較大。改變安替比林的4位取代基，引入二甲氨基得到了氨基比林，可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，已淘汰。引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近,其解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，有良好的水溶性，可制成注射液，但可引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血和嚴重的過敏反應，目前許多國家已停止使用。其它結構改造衍生物中異丙基安替比林和煙酰氨基安替比林鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低。

安乃近白色（供注射用）或略帶微黃色（供口服用）的結晶性粉末；無臭，味微苦；在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶解。加稀鹽酸溶解，加次氯酸鈉產生瞬間消失的藍色，加熱煮沸后變?yōu)辄S色(系吡唑酮環(huán)氧化的顯色反應)。水溶液放置后漸變?yōu)辄S色，溶液顏色隨儲存時間延長而緩慢加深。高溫、pH值、日光和金屬離子均可促進氧化，故本品需干燥貯存，其水溶液可添加抗氧劑，并通入惰性氣體。與稀鹽酸共熱，產生二氧化硫和甲醛的特臭。有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，起效快，主要用于各種解熱，亦可用于急性關節(jié)炎、風濕以及頭痛等。第二節(jié)非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥主要抑制COX，減少PG的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但以抗炎作用為主。非甾體類抗炎藥的研究始于19世紀末水楊酸鈉的使用，從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到快速發(fā)展。本類藥物用于治療膠原組織疾病，如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。而且近年來不斷有新藥進入臨床使用?；沁镣?/p>

非普拉宗阿扎丙宗（二）典型藥物

羥布宗

化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮。又名羥基保泰松。

羥布宗白色結晶性粉末；無臭，味苦；在水中幾乎不溶，在乙醇和丙酮中易溶，在三氯甲烷和乙醚中溶解，在氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中易溶；mp96℃。與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，隨即轉位重排，生成2,4-二氨基聯(lián)苯酚和對-羥基鄰氨基苯胺。均可與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀。為保泰松在體內的活性代謝產物，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風濕作用，但無明顯排尿酸作用，解熱作用比保泰松強。2,4-二氨基聯(lián)苯酚對-羥基鄰氨基苯胺二、吲哚乙酸類

（一）概述

對吲哚類衍生物進行研究，從約300多個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛。吲哚美辛是強效鎮(zhèn)痛消炎藥，其毒副作用非常嚴重，酸性較強，對胃腸道刺激性較大，并能影響肝、腎功能和抑制造血系統(tǒng)，限制了其在臨床的應用。

吲哚美辛

利用生物電子等排原理，用－CH＝置換吲哚環(huán)中的-N＝，對吲哚美辛進行結構改造，得到舒林酸。用疊氮基置換吲哚美辛中的氯原子得到齊多美辛。舒林酸

齊多美辛

（二）典型藥物

吲哚美辛化學名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。

類白色或微黃色結晶性粉末；幾乎無臭，無味；在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、乙醚或三氯甲烷中略溶，在水中幾乎不溶；呈弱酸性，pKa為4.5，在氫氧化鈉溶液中溶解。遇強酸和強堿，易水解生成5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，繼脫羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚，兩者都可進一步氧化成有色物質，隨溫度升高，水解氧化速度加快。本品氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液共熱。經硫酸溶液酸化，顯紫色；與亞硝酸鈉和鹽酸溶液反應，顯綠色，放置后漸變黃色。在空氣中穩(wěn)定，對光敏感，遇光逐漸分解，應避光保存。對炎癥性疼痛作用顯著，對痛風性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎療效較好。主要用于風濕性關節(jié)炎、強直性關節(jié)炎等，也可用于癌癥發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱。二、吲哚乙酸類

舒林酸

化學名：（Z）-2-甲基-1-[（4-甲基亞磺酰苯基）亞甲基]-5-氟-1H-茚-3-乙酸。舒林酸橙黃色結晶性粉末；無臭，味微苦；在三氯甲烷或甲醇中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中幾乎不溶。本品置試管中，小火加熱數分鐘，即發(fā)生二氧化硫的刺激性特臭，并能使?jié)駶櫟牡猓矸墼嚰埶{色消褪。本品在體外為無活性的前藥，口服吸收后在體內代謝轉化為硫化物，代謝物具有顯著的消炎和鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道刺激性較小。用于各種慢性關節(jié)炎和各種原因引起的疼痛，如痛經、牙痛、外傷和手術后疼痛等。三、鄰氨基苯甲酸類

（一）概述本類藥物具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎。本類藥物副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等，在臨床上已很少應用。常見的有甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸。其中甲芬那酸是代表藥物。（二）典型藥物甲芬那酸

化學名：N-2,3-二甲苯基鄰氨基苯甲酸。本品三氯甲烷溶液在紫外燈下呈強綠色熒光；其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應，顯深藍色，隨即變?yōu)樽鼐G色。臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎。

四、芳基烷酸類

按照化學結構分（一）芳基乙酸類（二）芳基丙酸類

（一）芳基乙酸類

1．概述

雙氯芬酸鈉1974年在日本上市，解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強，不良反應小。芬布芬進入體內代謝為聯(lián)苯乙酸發(fā)揮作用，屬長效前藥。萘丁美酮為COX-2選擇性抑制劑，副作用小。

雙氯芬酸鈉芬布芬萘丁美酮2．典型藥物雙氯芬酸鈉化學名：2-[（2,6-二氯苯基）氨基]-1-苯乙酸鈉。又名抗炎靈、雙氯滅痛。雙氯芬酸鈉白色或類白色結晶性粉末；在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶；在空氣中易吸濕，有刺鼻感。mp283℃~285℃。本品鎮(zhèn)痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解熱作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍；不良反應少，長期服用幾乎無積蓄作用。適用于類風濕性關節(jié)炎、神經炎、癌癥和術后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。

（二）芳基丙酸類

1．概述發(fā)展較快的一類非甾體消炎藥。1966年異丁芬酸應用于臨床，具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，對肝臟毒害較大，大劑量服用時，可使谷丙轉氨酶升高。在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得到毒性較小的布洛芬，1972年被國際風濕病學會推薦為優(yōu)秀的抗風濕病藥品。隨后發(fā)展的萘普生、酮洛芬等，抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著，毒性也低。異丁芬酸布洛芬

萘普生酮洛芬

2．典型藥物布洛芬

化學名：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸。又名異丁苯丙酸。

*布洛芬白色結晶性粉末；有異臭，無味；在乙醇、乙醚、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中不溶；pKa為5.2，在氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中易溶；mp74.5℃~77.5℃。有旋光性，藥用外消旋體。與氯化亞砜作用后，與乙醇成酯，在堿性條件下，與鹽酸羥胺作用，可生成羥肟酸，加三氯化鐵在酸性條件下作用生成紅色至暗紅色羥肟酸鐵。

本品有兩種異構體，S（+）異構體活性為R（-）異構體的28倍，但R（-）異構體在體內可以轉化為S（+）異構體，在體內兩種異構體生物活性等價。本品有良好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，比阿司匹林作用強16~32倍，可緩解急、慢性類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎引起的疼痛，還可治療軟組織疼痛、牙痛、痛經、咽喉炎和支氣管炎等。

萘普生

化學名：（+）-（S）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。日光照射下，本品可逐漸變色，需遮光保存。適用于緩解輕度至中度的疼痛，也用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、幼年型關節(jié)炎、肌腱炎、滑囊炎及急性痛風等。

*

酮洛芬

化學名：a-甲基-3-苯甲?；?苯乙酸，又名酮基布洛芬。本品結構中含手性碳，有旋光異構體。S構型活性比R構型活性強，目前S構型已在臨床使用。用于類風濕性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、急性痛風等的治療，對輕、中度的疼痛和痛經亦有緩解作用。*五、1,2-苯并噻嗪類

（一）概述1,2-苯并噻嗪類又稱昔康類，為新型消炎鎮(zhèn)痛藥，其特點是半衰期較長，可達36~45h。此類藥物多顯酸性，pKa在4~6之間。第一個用于臨床的是吡羅昔康，用量小、療效顯著、起效快、作用時間長，長期服用耐受性較好，副反應小。此類藥物還有舒多昔康、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康等。（二）典型藥物吡羅昔康

化學名：2-甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。又名炎痛喜康。吡羅昔康類白色或微黃綠色結晶性粉末；無臭，無味；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇和乙醚中微溶，在水中幾乎不溶，在酸中溶解，在堿中略溶。本品加三氯化鐵試液，顯玫瑰紅色。結構中具有酰胺，易水解，需密封，在陰涼處保存。本品口服吸收快，作用持久，半衰期長達45h。本品抗炎活性與吲哚美辛相似，鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相近。用于風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎，有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎及消腫作用。

美洛昔康

化學名：2-甲基-4-羥基-N-（5-甲基-2-噻唑）-2氫-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1二氧化物。

美洛昔康微黃色至微黃綠色的結晶性粉末；無臭，無味；在二甲基甲酰胺中溶解，在三氯甲烷或丙酮中微溶，在甲醇或乙醇極微溶解，在水中幾乎不溶?；瘜W性質穩(wěn)定，不吸濕，對光不敏感。對與炎癥有關的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強，抗炎作用強，胃腸道、腎臟副作用小。用于類風濕性關節(jié)炎、疼痛性骨關節(jié)炎的治療。

六、選擇性COX-2抑制劑

COX-1COX-2調節(jié)外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃粘膜及調節(jié)血小板聚集等

促使合成大量前列腺素，引起炎癥癥反應。

討論：選擇性COX-2抑制劑比起非選擇性的COX抑制劑，其優(yōu)點是什么？代表性藥物：塞來西布和羅非昔布塞來西布羅非昔布第三節(jié)抗痛風藥

按作用機制分

一、鎮(zhèn)痛消炎藥二、抑制尿酸合成藥三、促進尿