糖尿病強(qiáng)化治療新觀念課件

2型糖尿病干預(yù)策略新觀念——“早期”“強(qiáng)化”治療悲觀：ACCORDADVANCEVADT研究欣喜：UKPDS后續(xù)研究、血糖記憶早期：早發(fā)現(xiàn)、早聯(lián)合、早強(qiáng)化08年糖尿病研究

關(guān)鍵詞

2008年舊金山ADA年會(huì):

至少對(duì)于研究中涉及的患者類型而言，

尚未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖能降低2型糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生率ACCORDADVANCEVADT強(qiáng)化降糖路向何方

?糖尿病主要并發(fā)癥:心血管疾病冠心病、中風(fēng)、周圍血管病變CHD,stroke,andperipheralvasculardiseaseOtherCausesofmortalityinpeoplewithdiabetes67%HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229-234.芬蘭人群追蹤7年MI的發(fā)生率

糖尿病是冠心病的等危癥FatalorNonfatalMI

(%)

發(fā)生過(guò)MI18.83.545.020.2P<0.001P<0.001發(fā)生過(guò)MI沒(méi)有過(guò)MI沒(méi)有過(guò)MI非糖尿病患者糖尿病患者(n=1373)(n=1059)悲觀：循證之路充滿波折血糖控制與血管并發(fā)癥最早循證：DCCT(糖尿病控制及并發(fā)癥)研究UKPDS(英國(guó)前瞻性糖尿病)研究DCCT：強(qiáng)化組視網(wǎng)膜病變明顯降低

無(wú)視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組下降76%下降54%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14DCCT：強(qiáng)化組糖尿病腎病明顯減少

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h無(wú)視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT、UKPDS：HbA1c>7%ACCORDADVANCEVADT命題：強(qiáng)化控制（HbA1c更低）可以減少糖尿病患者心血管事件令人震驚的ACCORD研究203人257人P＜0.05ACCORD研究：

強(qiáng)化治療組CVD死亡更多P=0.02135人94人悲喜交加！悲：UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪喜：

UKPDS研究后續(xù)隨訪結(jié)果為我們帶來(lái)了欣喜后期追蹤試驗(yàn)HbA1c的變化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)平均8.5年后續(xù)試驗(yàn)隨訪

總的終點(diǎn)事件

1997

2007任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014所有原因?qū)е碌乃劳雎?/p>

RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期血糖控制的益處UKPDS10年隨訪最新結(jié)果：

早期強(qiáng)化治療降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率RuryR,etal.NEJM.2008;359:1-13.30年數(shù)據(jù)資料—20年干預(yù)治療，10年隨訪，涉及5102例2型糖尿病患者初診患者強(qiáng)化治療降低遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥發(fā)生率初診患者強(qiáng)化治療降低遠(yuǎn)期大血管并發(fā)癥發(fā)生率UKPDS告訴我們：代謝記憶86.06.57.07.58.08.59.001234567910試驗(yàn)期（5年）試驗(yàn)后的隨訪期HbA1c(%)0.20.400.6強(qiáng)化治療并發(fā)癥進(jìn)展的累積發(fā)病率UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.常規(guī)治療強(qiáng)化治療代謝記憶研究的典范：EDIC研究DCCT：10年對(duì)照干預(yù)研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入組從3年到9年，平均隨訪6.5年1993年公布對(duì)照干預(yù)的結(jié)果EDIC：11年對(duì)照干預(yù)研究（1993-2004年）1993年所有患者都強(qiáng)化治療平均隨訪7年，2004年結(jié)束DCCT：兩組HbA1c有明顯差異

EDIC：兩組患者HbA1c相似糖化血紅蛋白(%)年93年DCCT1110987609常規(guī)治療強(qiáng)化治療123456781234567DCCT

結(jié)束EDIC常規(guī)治療組轉(zhuǎn)化為強(qiáng)化治療DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療,的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者長(zhǎng)期使用強(qiáng)化治療的患者的心血管是事件的風(fēng)險(xiǎn)較原使用常規(guī)治療組降低42%EDIC研究：大血管并發(fā)癥EDIC研究小結(jié)1型糖尿病強(qiáng)化治療可顯著減少糖尿病的并發(fā)癥；早期強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥都大有益處。高糖毒性存在記憶效應(yīng)；早期強(qiáng)化對(duì)中國(guó)2型糖尿病必要嗎?在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)30家三甲醫(yī)院的研究中，有88.5%的患者沒(méi)有達(dá)標(biāo)平均空腹血糖7.9mmol/L平均餐后血糖11.1mmol/L平均HbA1C

7.5％

中國(guó):88.5%的糖尿病沒(méi)達(dá)標(biāo)潘長(zhǎng)玉國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2005年5月第25卷第3期HbA1C>6.5為什么我們患者血糖控制如此糟糕？

條件差、患者知識(shí)低…

還有值得反思的嗎？指南怎么說(shuō)？醫(yī)生有沒(méi)有做錯(cuò)什么？飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南治療程序圖飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素正常體重患者3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南治療程序圖診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍HbA1c≥7+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類+TZDsHbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰島素強(qiáng)化+TZDs+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類HbA1c≥7HbA1c≥7加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續(xù)生活方式干預(yù)和二甲雙胍最新歐洲2型糖尿病治療指南DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972第四步指南:帶來(lái)大量該和不該滴定中患者!

我們?yōu)槭裁匆味ǖ味ㄔ俚味?？？我們是不是錯(cuò)失了什么？時(shí)間？機(jī)制？769810治療失當(dāng)？AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.糖尿病病程

飲食控制和運(yùn)動(dòng)

口服降糖藥物*單藥口服降糖藥物聯(lián)合口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素

口服降糖藥物單藥增量口服降糖藥+每天多次胰島素注射

并發(fā)癥HbA1c(%)反思現(xiàn)狀!!DeFronzo博士，目前是德克薩斯州大學(xué)健康科學(xué)中心的糖尿病系的主任和圣安東尼奧AudieL.Murphy退伍軍人醫(yī)院的教授將臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室研究有機(jī)結(jié)合起來(lái)，處于胰島素抵抗研究領(lǐng)域內(nèi)領(lǐng)先地位，同時(shí)他為推動(dòng)2型糖尿病治療的全新干預(yù)策略進(jìn)展作出了重要貢獻(xiàn)，例如：二甲雙胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度創(chuàng)新性，又具有遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)性，更為重要的是，他的研究結(jié)論的確經(jīng)得起國(guó)際上學(xué)者的重復(fù)驗(yàn)證。發(fā)表了500篇以上的文章。連續(xù)36年（直到2011年）得到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）的研究資助，以及連續(xù)20年退伍軍人基金的研究資助Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)2型糖尿病治療的新模式banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演說(shuō)在T2DM治療中應(yīng)阻止B細(xì)胞的衰竭必須早（IGT/IFG）必須針對(duì)引起B(yǎng)細(xì)胞衰竭的發(fā)病機(jī)制高血糖的三因素學(xué)說(shuō)

THETRIUMVIRATEDeFronzo2008ADA高血糖的十因素學(xué)說(shuō)衰老的線粒體功能異常高血糖遺傳基因異常(TCF7L2)胰島素抵抗脂毒性FFA高糖毒性胰淀粉樣多肽(IAPP)沉積腸促胰島素水平下降腦對(duì)葡萄糖和能量調(diào)控失衡細(xì)胞增殖分泌增加腎臟糖吸收增多TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用DeFronzo2008ADAT2DM患者B細(xì)胞衰竭的病因B細(xì)胞衰竭遺傳（TCF7L2）胰島素抵抗

脂毒性FFA糖毒性胰淀素沉積incretin作用年齡TT基因型者生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點(diǎn)：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強(qiáng)化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢(shì)：B細(xì)胞保護(hù)無(wú)低血糖無(wú)體重增加長(zhǎng)期維持血糖在正常范圍2型糖尿病的治療新策略1需要多種藥物聯(lián)合以糾正多種病理生理缺陷2應(yīng)該基于已知的病因，而不是簡(jiǎn)單地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期開始且強(qiáng)化治療,才可能阻止B細(xì)胞衰竭早期強(qiáng)化實(shí)現(xiàn)困難嗎?何謂早期?如何強(qiáng)化?β細(xì)胞功能受損胰島素抵抗基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量遞減糖尿病第一時(shí)相缺失脈沖分泌受損β細(xì)胞衰竭期高胰島素血癥β細(xì)胞衰減期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病自然病程一、何謂早期?中國(guó)DMβ細(xì)胞衰減在什么階段何謂早期?李光偉：大慶研究早期生活方式干預(yù)糖尿病高危人群可顯著降低累計(jì)糖尿病發(fā)病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明顯下降趨勢(shì)

CDQDPSDesign110,600人群577例IGTRandomized530completedDiet(n=130)D&E(n=126)Placebo(n=133)Exercise(n=141)CDQDPOSChinaDaQingDiabetesPreventionOutcomeStudyHazardRateRatiosforDiabetesAccordingto

OriginalInterventionAssignment:20yearfollow-Up

InterventionGroupHRR(95%C.I.)Control1.0Diet0.58(0.38–0.89)Exercise0.51(0.31–0.83)Diet+Exercise0.66(0.41–1.09Interventioncombined0.57(0.41–0.81)*p<0.05Lietal.,Lancet,2008中國(guó)2型糖尿病主要特色胰島素缺乏+餐后血糖高胰島素強(qiáng)化口服藥聯(lián)合二、如何強(qiáng)化?CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)nmol/L早相胰島素分泌不足導(dǎo)致高血糖中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):胰島素缺乏日本正常人及IGT患者胰島素分泌量均低于白種人，早時(shí)相減退更為嚴(yán)重020406080100120140160180-300306090120150180210胰島素濃度(μU/ml)Seino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686-020406080100120140160180-300306090120150180210分鐘NGT—白種人IGT—白種人NGT—日本人IGT—日本人中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):胰島素缺乏日本人與白種人T2DM患者胰島素分泌功能的差異YutakaSeino,JapanDiabetesSociety,2005

胰島素水平(mU/ml)早在IFG階段胰島素分泌水平就有很大的差異美國(guó)白種人日本人中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):胰島素缺乏胰島素缺乏差異

決定了我們不能盲從西方干預(yù)策略針對(duì)歐美、白種人：——起始干預(yù)目標(biāo)胰島素抵抗為主:二甲雙胍針對(duì)亞洲人（中國(guó)人）：——起始治療目標(biāo)要針對(duì)胰島素缺乏和抵抗胰島素?二甲雙胍中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):胰島素缺乏中國(guó)2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘長(zhǎng)玉.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2005;25(3):174-178.GuidelineforManagementofPostmealGlucose.InternationalDiabetesFederation.121086420HbA1c(%)血糖水平(mmol/l)IDF指南血糖控制目標(biāo)流調(diào)平均血糖控制水平*2003年調(diào)查基于30家三甲醫(yī)院糖尿病?？?，2729名糖尿病患者的數(shù)據(jù)7.57.911.1024681012HbA1cFPGPPG中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):餐后血糖高亞洲與歐洲T2DM血糖譜特點(diǎn)DECODAStudyGroup,Diabetologia(2000)43:1470-1475亞洲T2DM患者，單純空腹血糖升高的比率較西方人少！DECODE研究DECODA研究中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):餐后血糖高原因？東方T2DM早相胰島素缺失突出

是餐后高血糖根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時(shí)血糖(mg/dL)2小時(shí)胰島素的濃度(pmol/L)r=0.52P<0.01IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobese2-小時(shí)血糖(mg/dL)30分鐘胰島素的反應(yīng)(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobeseAdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.東西方飲食習(xí)慣也決定了干預(yù)策略的不同01234567891011121314碳水化合物脂肪、蛋白質(zhì)血糖値飲食習(xí)慣的差異：歐美人（補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素為主）東方人（補(bǔ)充餐時(shí)胰島素為主）時(shí)間中國(guó)2型糖尿病患者特點(diǎn):餐后血糖高結(jié)論亞洲(中國(guó))2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素分泌缺陷更為突出中國(guó)人飲食以碳水化合物為主,餐后升糖快中國(guó)指南似乎沒(méi)有全面反映這些差異!如何解決胰島功能缺陷問(wèn)題？如何重塑1相分泌和解決餐后高血糖？如何兼顧餐后和空腹血糖？補(bǔ)充胰島素補(bǔ)充餐時(shí)胰島素補(bǔ)充餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素面對(duì)中西方差異

強(qiáng)化之路何去何從?補(bǔ)充≠替代在中國(guó)胰島素治療作為最后的晚餐并不合適

胰島素缺乏+餐后血糖高如何應(yīng)用胰島素治療？反思指南翁建平：新診斷2型糖尿病早期強(qiáng)化胰島素治療,改變了糖尿病并發(fā)癥的自然病程,具有持久益處如何強(qiáng)化?試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的：比較短期胰島素強(qiáng)化治療（CSII、MDI）和口服降糖藥治療對(duì)初診2型糖尿病患者B細(xì)胞功能和糖尿病緩解率的影響對(duì)象：382例，平均年齡51歲，平均BMI25.0kg/m2，平均FPG11.2mmol/L，CSIIn=137，MDIn=124，OHAn=121方法：入選患者隨機(jī)接受CSII、MDI和OHA治療，達(dá)到血糖控制目標(biāo)（FPG<6.1mmol/L，PPG<8.0mmol/L）后繼續(xù)治療兩周停藥，在治療開始前、停藥后2天分別檢測(cè)空腹血糖、胰島素并進(jìn)行IVGTT檢測(cè)10分鐘內(nèi)血胰島素停藥后飲食運(yùn)動(dòng)治療，并每3個(gè)月隨訪一次，1年后重復(fù)IVGTT胰島素強(qiáng)化治療：

更多患者血糖控制達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)更早血糖達(dá)標(biāo)率（%）MDICSIIOHA使血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間（天）MDICSIIOHACSIIvsOHAp<0·0001，MDIvsOHAp=0·01胰島素強(qiáng)化治療：一年后緩解率更高緩解率（%）停藥后時(shí)間（天）急性胰島素反應(yīng)（AIRpmol/L/min）胰島素強(qiáng)化治療：一年后AIR保持更好結(jié)論胰島素強(qiáng)化治療不僅可迅速消除糖毒性，而且可以減少對(duì)B細(xì)胞的過(guò)度刺激，使B細(xì)胞得到一定程度的“休息”胰島素強(qiáng)化治療與口服降糖藥治療初診T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B細(xì)胞功能改善，并能進(jìn)一步延長(zhǎng)緩解期胰島素泵:貴三短一長(zhǎng):痛

?:?

最佳餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素預(yù)混人胰島素類似物餐時(shí)要求:吸收越快越好基礎(chǔ)要求:吸收緩而平穩(wěn)基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素如何強(qiáng)化?同時(shí)滿足基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素需求中國(guó)2型糖尿病餐后血糖升高比率相對(duì)高中國(guó)T2DM患者β細(xì)胞功能更低，早相胰島素分泌受損更突出諾和銳吸收更快諾和銳?30更適合中國(guó)T2DM患者諾和銳?30

—適合中國(guó)T2DM的胰島素起始治療方案多中心，隨機(jī)，開放性，平行組研究考察口服藥控制欠佳的T2DM患者中每日兩次或每日三次諾和銳?

30的有效性和安全性

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008諾和銳?30皮下注射Tid諾和銳?30皮下注射Bid隨機(jī)篩查隨訪

1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO隨訪類型時(shí)間(周)

-20123456789101112141618202224研究設(shè)計(jì)Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008胰島素初始劑量和血糖控制目標(biāo)根據(jù)FBG確定初始胰島素劑量血糖目標(biāo):餐前血糖:4.4–6.1mmol/l諾和銳?30初始每日劑量的比例:每日兩次治療組(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1早餐前血糖

晚餐時(shí)注射劑量

晚餐前血糖

第二天早餐時(shí)注射劑量每日三次治療組(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2早餐前血糖晚餐時(shí)注射劑量

午餐