抗菌藥物概論生理藥理

抗菌藥物概論生理藥理第一頁，共十七頁，2022年，8月28日化學(xué)治療：病原微生物、寄生蟲及腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱化學(xué)治療。化療藥物：用于化學(xué)治療的藥物，包括抗病原微生物藥、抗寄生蟲藥、抗惡性腫瘤藥?？咕幬铮簩Σ≡哂幸种苹驕鐨⒆饔?，臨床用于細(xì)菌性感染疾病的治療。

第二頁，共十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)常用術(shù)語抗菌藥：對細(xì)菌具有抑制或殺滅作用，其包括抗生素和人工合成抗菌藥物（喹諾酮類、磺胺類等）?？股兀褐改承┪⑸铮?xì)菌、真菌、放線菌等）產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)?？咕V：每種藥物抑制或滅殺病原菌的范圍稱為抗菌譜。窄譜抗菌藥：僅作用于單個菌種或某些菌屬稱為窄譜抗菌藥。

廣譜抗菌藥：抗菌譜廣泛者稱為廣譜抗菌藥。抗菌活性：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。

最低抑菌濃度（MIC）：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。第三頁，共十七頁，2022年，8月28日機(jī)體抗菌藥物病原微生物防治作用和不良反應(yīng)體內(nèi)過程抗病能力致病作用抗菌作用耐藥性（1）合理使用化療藥物，充分發(fā)揮藥物的抗病原體作用，同時也應(yīng)充分調(diào)動機(jī)體

抗病能力以迅速戰(zhàn)勝病原體；（2）盡力避免和減少藥物對機(jī)體的不良反應(yīng)及病原體耐藥性的產(chǎn)生，達(dá)到合理的

化療效果。第四頁，共十七頁，2022年，8月28日抑菌藥：指僅有抑制病原菌生長繁殖而無滅殺作用的藥物，如磺胺類藥，四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素等。殺菌藥：指不僅能抑制而且能滅殺病原菌的藥物，如青霉素、頭孢菌素、氨基苷類抗生素等?；熤笖?shù)：評價藥物的安全性，通常用某藥的動物半數(shù)致死量（LD50）與該藥對動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值來表示，此比值稱化療指數(shù)。安全系數(shù)：LD50/ED50；安全界限：LD1/ED99?？咕笮?yīng)：當(dāng)抗菌藥物與細(xì)菌接觸一定時間后，藥物濃度逐漸下降，低于最小抑菌濃度或藥物全部排出以后，仍然對細(xì)菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用，稱為抑菌后效應(yīng)。第五頁，共十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)抗菌藥物的主要作用機(jī)制第六頁，共十七頁，2022年，8月28日抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制細(xì)胞膜的功能抑制或干擾細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成抑制DNA、RNA的合成第七頁，共十七頁，2022年，8月28日抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁：由肽聚糖構(gòu)成，亦稱黏肽。N-乙酰葡萄糖胺（NAG）N-乙酰胞壁酸（NAM）連接過程：（1）在NAM鏈上連接由L-丙氨酸、D-谷氨酸、L-賴氨酸、D-丙氨酸、D-丙氨酸組成的五肽；（2）在L-賴氨酸上再接一條由5個甘氨酸組成的五肽，形成10個肽鏈基本結(jié)構(gòu)多肽鏈；（3）在轉(zhuǎn)肽酶催化下，肽鏈末端第5個丙氨酸被釋放，第4個丙氨酸殘基通過羧基與另一條肽

鏈上末端氨基酸的氨基結(jié)合形成交叉聯(lián)結(jié)構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。第八頁，共十七頁，2022年，8月28日GMGL-丙D-谷L-賴-（甘）5D-丙D-丙GMGL-丙D-谷L-賴-（甘）5D-丙D-丙+轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺類抗生素作用點GMGL-丙D-谷L-賴-（甘）5-D-丙-D-丙D-丙GMGL-丙D-谷L-賴-（甘）5D-丙D-丙第九頁，共十七頁，2022年，8月28日胞壁肽聚糖的生物合成：胞漿內(nèi)、胞漿膜、胞漿外胞漿內(nèi)：形成肽聚糖的前提。磷霉素可組織N-乙酰胞壁酸的形成，環(huán)氧氨酸與D-丙氨酸結(jié)構(gòu)相似，競爭性地抑制消旋酶和合成酶，從而抑制肽聚糖前提的合成。胞漿膜上：N-乙酰胞壁酸五肽和N-乙酰葡萄糖胺連接形成雙糖五肽。再由5個氨基酸組成的五肽連接形成雙糖十肽聚合物。桿菌肽抑制雙糖十肽的形成和向胞漿膜外的轉(zhuǎn)運而發(fā)揮抗菌作用。胞漿膜外：通過轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，完成交叉聯(lián)結(jié)，此過程由轉(zhuǎn)肽酶催化完成。β-內(nèi)酰胺類抗生素構(gòu)型與D-丙氨酰-D-丙氨酸相似，可抑制轉(zhuǎn)肽酶活性而抑制肽聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁合成障礙而死亡。第十頁，共十七頁，2022年，8月28日青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBPs）

PBPs是廣泛存在于細(xì)菌表面的一種膜蛋白，可催化轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使末端D-丙氨酸脫落，并與鄰近多肽形成網(wǎng)狀交叉聯(lián)結(jié)。

β-內(nèi)酰胺類抗生素可以與PBPs在活性位點上通過共價鍵結(jié)合，使其失去轉(zhuǎn)肽效應(yīng)。各種細(xì)菌的細(xì)胞膜的PBPs數(shù)目及相對分子質(zhì)量不同，因而對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同。*PBPs結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變是細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的一個重要機(jī)制。第十一頁，共十七頁，2022年，8月28日抑制細(xì)胞膜功能兩性霉素B、多黏菌素和制霉菌素細(xì)胞膜：位于細(xì)菌細(xì)胞壁的內(nèi)側(cè)，為一類脂和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的半透膜，具有物質(zhì)交換、滲透屏障及合成黏肽的功能第十二頁，共十七頁，2022年，8月28日多粘菌素能與細(xì)菌細(xì)胞膜上的磷脂集合，制菌霉素和兩性霉素等能與真菌胞漿膜上的麥角固醇類物質(zhì)結(jié)合咪唑類抗真菌藥可以抑制真菌的細(xì)胞色素P450依賴的14α-去甲基酶，使14α-甲基固醇堆積，麥角固醇合成受阻胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體的氨基酸、蛋白質(zhì)及離子等物質(zhì)外漏而發(fā)揮抑制或殺滅細(xì)菌的作用第十三頁，共十七頁，2022年，8月28日抑制或干擾細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成氨基苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素

細(xì)菌核糖體S7030S亞基（氨基苷類、四環(huán)素類）50S亞基（氯霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類）肽?；D(zhuǎn)移酶移位酶阻止活化氨基酸和tRNA的復(fù)合物與30S上的A位結(jié)合抑制始動復(fù)合物的形成，阻止終止因子與A位結(jié)合第十四頁，共十七頁，2022年，8月28日抑制DNA、RNA的合成喹諾酮、乙胺嘧啶和利福平、磺胺類及其增效劑。喹諾酮——DNA回旋酶

磺胺類——二氫乙酸合成酶

磺胺類增效劑——二氫乙酸還原酶

利福平——RNA聚合酶第十五頁，共十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)細(xì)菌的耐藥性微生物對抗菌藥物的敏感性降低甚至消失稱為耐藥性或抗藥性。耐藥基因的傳代、轉(zhuǎn)移、傳播、擴(kuò)散，耐藥微生物越來越多，耐藥程度越來越嚴(yán)重，形成高度和多重耐藥性。固有耐藥性

獲得性耐藥性

第十六頁，共十七頁，2022年，8月28日耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生滅活