生物藥劑學第二章藥物的吸收

生物藥劑學第二章藥物的吸收第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日學習內容

第一節(jié)藥物的跨膜轉運第二節(jié)口服藥物的胃腸道吸收第三節(jié)影響藥物胃腸道吸收的生理因素第四節(jié)影響藥物胃腸道吸收的物理化學因素第五節(jié)影響口服藥物吸收的劑型因素第六節(jié)促進口服藥物吸收的方法第七節(jié)口服藥物吸收的研究方法第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日學習要求1.掌握藥物的幾種跨膜轉運機制。2.掌握影響口服藥物吸收的各種因素。3.熟悉藥物胃腸轉運機制。4.熟悉促進口服藥物吸收的方法。5.了解細胞膜的結構與特點、胃腸道的結構與功能及口服藥物吸收的研究方法。第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日第一節(jié)藥物的跨膜轉運膜轉運（membranetransport）:物質通過生物膜（或細胞膜）的現(xiàn)象。藥物吸收:藥物從給藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉運的過程。

口服藥物的吸收過程：口服給藥時，藥物透過消化道的上皮細胞，進入門靜脈或淋巴管，再轉運至循環(huán)系統(tǒng)。

第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日一、生物膜的結構與性質生物膜:細胞外表面的質膜與各種細胞器的亞細胞膜的統(tǒng)稱。它不僅把細胞內容物和細胞周圍環(huán)境分隔開來，也是細胞與外界進行物質交換的門戶。生物膜組成:細胞膜主要由磷脂、蛋白質和少量糖類組成。第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日液態(tài)鑲嵌模型經典模型1935年提出脂質雙分子構成基本骨架，脂質層兩側分布膜蛋白帶電荷的小孔特殊載體和酶1972年提出強調了膜的流動性和不對稱性1975年提出進一步解釋了膜的流動性和完整性晶格鑲嵌模型生物膜結構第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日生物膜結構第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日生物膜性質膜結構的半透性3膜結構的不對稱性2膜的流動性1第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、藥物的跨膜轉運途徑與機制1．細胞通道轉運（transcellularpathway）2．細胞旁路通道轉運（paracellularpathway）第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日藥物轉運機制轉運機制轉運形式被動轉運簡單擴散膜孔轉運載體蛋白介導轉運促進擴散主動轉運膜動轉運胞飲作用吞噬作用第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）被動轉運（passivetransport）Fick‘s擴散定律式中：h為膜厚度為擴散速度，“－”表示擴散速度減小D為擴散系數(shù)A

為擴散表面積k為油水分配系數(shù)CGI為胃腸道中的藥物濃度C為血藥濃度第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日被動轉運的特點：1.藥物從高濃度側向低濃度側的順濃度梯度轉運；2.不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；3.不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關，不受細胞代謝抑制劑的影響；4.不存在轉運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。

被動轉運的速度特征：一級速度過程。第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）主動轉運（activetransport）

主動轉運的特征為：

1.逆濃度梯度轉運；

2.需要特異性載體（carrier）；

3.轉運過程須消耗能量（ATP）；4.結構類似物能產生競爭性抑制作用；5.轉運速率及轉運量與載體的量及其活性有關；6.受代謝抑制劑的影響；7.存在物質結構特異性和吸收部位特異性；第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日主動轉運速率可用米氏（Michealis-Menten）方程來描述。第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日(三）促進擴散（facilitatedtransport）促進擴散又稱為易化擴散，是指某些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側向低濃度側擴散的過程。因其同屬于載體媒介轉運，故不少特性與主動轉運相同，如有結構和部位的專屬性、競爭轉運及“飽和”現(xiàn)象等。但與主動轉運的區(qū)別在于此轉運過程不消耗能量和由濃度差來推動擴散，而借助載體進行轉運又與被動擴散轉運方式有所區(qū)別。與被動轉運相同的是促進擴散服從順濃度梯度擴散原則，不消耗能量。但促進擴散的速度要比單純擴散的速度快得多，某些高極性的藥物的促進擴散轉運速度更快。第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日（四）膜動轉運

（membranemobiletransport）

膜動轉運是指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外的轉運過程。膜動轉運可分為胞飲和吞噬作用兩種方式。胞飲作用一般指攝取液體物質，吞噬作用一般指攝取固體顆粒狀物。

膜動轉運也有部位特異性，如蛋白質和脂肪顆粒在小腸下端吸收較為明顯。

第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日藥物的跨膜轉運途徑與機制轉運方式載體機體能量轉運的物質簡單擴散無不需要脂溶性藥物（有機弱酸或有機弱堿）膜孔轉運無不需要水溶性小分子藥物促進擴散有不需要高極性藥物，水溶性和脂溶性均較差的藥物主動轉運有需要水溶性藥物，離子型藥物胞飲作用無需要液體大分子或液體狀藥物吞噬作用無需要固體顆粒狀物藥物的轉運機制被動轉運：簡單擴散、膜孔轉運轉運蛋白介導轉運：促進擴散、主動轉運膜動轉運：胞飲作用、吞噬作用第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日[小結]藥物的轉運是一種極為復雜的過程。具體藥物究竟以何種機制吸收，與藥物的特性、各部位細胞膜的特征以及生物環(huán)境因素有密切關系。一種藥物有時以某種轉運為主，有時則以幾種途徑同時進行。但多數(shù)藥物作為機體的異物，其吸收和轉運機制往往以類脂途徑的被動擴散為主。

第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日三、藥物體內轉運過程中重要的細胞膜1.腸和腎小管的上皮細胞2.血管內皮細胞第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日血管內皮細胞123基底側351組織側血管內腔側1423組織側基底側組織側血管內腔側血管內腔側連續(xù)型無窗內皮細胞不連續(xù)型內皮細胞連續(xù)型有窗內皮細胞第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日一、胃腸道的結構與功能第二節(jié)口服藥物的胃腸道吸收第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、藥物胃腸轉運機制1.通過不流動水層2.通過腸上皮3.透過細胞間隙4.通過淋巴吸收第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日腸腔不攪動水層微絨毛緊密連接跨細胞間隙轉運膜動轉運被動轉運轉運蛋白介導轉運血液第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

一、胃腸道的體液環(huán)境二、胃腸道的運動三、胃腸道的代謝反應四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)五、食物六、P-糖蛋白七、病理學因素第三節(jié)影響藥物胃腸道吸收的生理因素第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日

1．胃腸液的PH值影響藥物的解離。由于胃腸道粘膜是一種類脂膜，故分子型藥物比離子型藥物易于吸收。胃液呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收；小腸較高的PH環(huán)境(PH5~7)有利于弱堿性藥物的吸收。

2．胃腸液中含有的酶類、膽酸鹽及粘蛋白等物質會對藥物吸收產生不同的影響。酶類主要是分解破壞多肽及蛋白質；膽酸鹽能增大難溶性藥物的溶解度從而促進其吸收；粘蛋白可能會與藥物發(fā)生結合而影響吸收。3．不流動水層是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障。一、胃腸道的體液環(huán)境第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）胃的運動胃排空：胃內容物從胃幽門排入十二指腸的過程。（二）胃空速率：單位時間內胃內容物的排出量。胃空速率增加，有利于胃中不穩(wěn)定藥物及腸溶制劑的吸收，不利于主動轉運藥物的吸收。胃空速率降低，有利于弱酸性藥物的吸收。二、胃腸道的運動第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、胃腸道的運動3．影響胃空速率的因素胃空速率表達式：影響因素：（1）食物的組成和性質；（2）胃內容物的黏度和滲透壓；（3）胃內容物體積；（4）藥物的影響；（5）其他因素。第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日（三）小腸的運動小腸的運動形式：1.緊張性收縮

2.節(jié)律性分節(jié)運動3.蠕動推動腸內容物逐漸向下移動，飯后蠕動活性增加，故大多數(shù)藥物宜飯前服用。二、胃腸道的運動

混合第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日三、胃腸道的代謝反應

酸水解

堿水解

酶解

腸道菌叢第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日藥物胃腸粘膜循環(huán)系統(tǒng)血液循環(huán)（98%）淋巴循環(huán)（2%）

（一）胃腸血流速度當藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程；當透膜速率大于血流速率時；血流是吸收的限速過程。（二）首過效應（三）淋巴循環(huán)四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日五、食物１．延緩或減少藥物的吸收：①改變胃空速率；②消耗胃腸內水分，使胃腸粘液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢；③增加胃腸道內容物的粘度，使藥物的擴散速度減慢。２．促進藥物的吸收：脂肪類食物促進膽汁分泌從而增加難溶性藥物的溶解度。第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日六、P-糖蛋白P-糖蛋白是“藥物溢出泵”第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日七、病理學因素胃腸道運行時間的改變胃腸道吸收部位完整性的缺失膽汁分泌減少肝病及肝功能不良者第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)影響藥物胃腸道吸收的物理化學因素一、藥物的解離度（pKa）與脂溶性（Ko/w）１．pH-分配假說（pH-partitionhypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。２．分子型與離子型藥物濃度之比是pKa與消化道pH的函數(shù)。Ｈenderson-Hasselbalch方程式如下：弱酸性藥物：pKa－PH=lg（Cu/Ci）弱堿性藥物：pKa－PH=lg（Ci/Cu）分子型離子型第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、溶出速率

1．藥物溶出理論：Noyes-whitney方程

dC/dt=DS/h（Cs－C）

dC/dt=kS（Cs－C）

dC/dt=kSCs擴散分子固體粒子擴散層胃腸道細胞膜血液循環(huán)第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日２．影響溶出速率的因素（１）表面積：粒徑減小，表面積增大。1.＜75μm（加0.1%聚山梨酯80）2.＜75μm3.150～180μm4.＞750μm第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日（２）溶解度：晶型、溶劑化物、鹽型。多晶型的概念不同晶型的溶解度與溶出度順序：

無定型＞亞穩(wěn)定型＞穩(wěn)定型晶型相互轉換的條件：

熔融和加熱；粉碎與研磨；貯存。溶劑化物的概念溶劑化物的溶解度與溶出度順序：

有機溶劑化物＞無水物＞水合物２．影響溶出速率的因素第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性藥物在胃腸道遭到酸、酶的破壞，導致吸收減少，生物利用度降低。第四十頁，共四十六頁，2022年，8月28日一、劑型各種口服劑型吸收速度的次序依次為：溶液劑＞混懸劑＞顆粒劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片二、制劑處方和輔料三、制備工藝第五節(jié)影響口服藥物吸收的劑型因素第四十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日第六節(jié)促進口服藥物吸收的方法一、提高藥物溶出速度1、制成水溶性前體藥物2、制成鹽類3、制成無定型藥物4、合成磷脂復合物5、加入表面活性劑6、增加表面積第四十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日第六節(jié)促進口服藥物吸收的方法二、加入口服吸收促進劑第四十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日第七節(jié)口服藥物吸收的研究方法一、體外法二、在體法三、體內法第四十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日在體小腸吸收51342第四十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日復習題1.名詞解釋胃空速率多晶型溶出速率pH-分配學說吸收被動轉