布洛芬膠囊工藝設(shè)計流程

制藥與化學(xué)工程學(xué)院“藥物制劑設(shè)備與車間工藝設(shè)計”課程設(shè)計說明書布洛芬膠囊工藝設(shè)計流程1.布洛芬膠囊劑簡介 32.膠囊劑的性質(zhì)與產(chǎn)品概況 32.1膠囊劑的作用與特點 32.2膠囊劑產(chǎn)品概況 43.膠囊的原輔料及質(zhì)量要求 63.1膠囊制備 63.2輔料的選用原則 73.3產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4.1物料衡算基礎(chǔ) 4.2物料衡算條件 4.3原輔料物料衡算 5.工藝路線的設(shè)計 5.1膠囊劑制備流程 5.2工藝路線流程 5.3工藝的設(shè)備選型及說明 6.膠囊劑的質(zhì)量檢查 176.1膠囊劑制備過程中容易出現(xiàn)的質(zhì)量問題 6.2囊劑的質(zhì)量評定 6.3包裝 7.驗證說明與實施 208.膠囊制備車間的流程圖(CAD制圖) 9其他方面 9.1安全生產(chǎn) 9.2原材料的危險性及安全措施 10.參考文獻(xiàn) 【中文名稱】布洛芬布洛芬ibuprofenibuprofen【其他名稱】拔怒風(fēng)異丙酸異丁洛芬【劑型】硬膠囊劑【性狀】本品為白色結(jié)晶性粉末。在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶?！净瘜W(xué)名】α-甲基-4-2-甲基丙基苯乙酸【包裝】貯存于密封性好的容器中?！居猛尽拷鉄徭?zhèn)痛非甾體抗炎藥。具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。2.1膠囊劑的作用與特點2.1.1膠囊劑的作用能掩蓋藥物不良嗅味或提高藥物穩(wěn)定性：因藥物裝在膠囊殼中與外界隔離，避開了水分、空氣、光線的影響，對具不良嗅味或不穩(wěn)定的藥物有一定程度上的遮蔽、保護與穩(wěn)定作用。藥物的生物利用度較高：膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直接填裝于囊殼中，不受壓力等因素的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度將高于丸劑、片劑等劑型。一般膠囊的崩解時間是30分鐘以內(nèi)，片劑、丸劑是1小時以內(nèi)；可彌補其他固體劑型的不足：含油量高的藥物或液態(tài)藥物難以制成丸劑、片劑等，但可制成膠囊劑?？裳泳徦幬锏尼尫藕投ㄎ会屗帲嚎蓪⑺幬锇葱枰瞥删忈岊w粒裝入膠囊中，達(dá)到緩釋延效作用。2.1.2膠囊劑的特點前列腺素或其他遞質(zhì)的合成而起作用，由于白細(xì)胞活動及溶酶體酶釋放被抑制，使組織局部的痛覺沖動減少，痛覺受體的敏感性降低。治療痛風(fēng)是通過消炎、鎮(zhèn)痛、并不能糾正高尿酸血癥。治療痛經(jīng)的作用機理可能是前列腺素合成受到抑制使子宮內(nèi)壓力2.2膠囊劑產(chǎn)品概況【產(chǎn)品性狀】布洛芬緩釋膠囊為緩釋膠囊，內(nèi)容物為顆粒物。【產(chǎn)品標(biāo)識量及貯存】標(biāo)示量：應(yīng)為標(biāo)示量93.0--107.0%。貯存條件：密封保存?！居梅ㄓ昧俊靠诜?。成人一次1粒，一日2次(早晚各一次)【功能主治】關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種慢性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛狀，無病因治療及控制及控制病程的作用；治療非關(guān)節(jié)性的各種軟組風(fēng)濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及運動后損傷性疼痛等；急性的輕、中度疼痛如：手術(shù)后、創(chuàng)傷后、勞損后、原發(fā)性痛經(jīng)、牙痛頭痛等；對成人和兒童的發(fā)【副作用】【禁忌】本品為對癥治療藥，不宜長期或大量使用，用于止痛不得超過5天，用于解熱不服用。不能同時服用其他含有解熱鎮(zhèn)痛藥的藥品(如某些復(fù)方抗感冒藥)。在服用本品期間不得飲酒或含有酒精的飲料。如有下列情況者，患者需慎用：60歲以上、支氣管哮喘、肝腎功能不全、凝血機制或血小板功能障礙(如血友病)。下列情況患者應(yīng)在醫(yī)不宜同用。本品與呋塞米(呋喃苯胺酸)同用時，后者的排鈉和降壓作用減弱；與抗高血壓藥同用時，也降低后者的降壓效果。如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相本品能抑制前列腺素的合成，具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎的作用。且為緩釋劑型，可使藥物在體內(nèi)逐漸釋放。每服用一次，可持續(xù)12小時止痛。3.1膠囊制備3.1.1處方布洛芬60g蔗糖粉350g糖精鈉2.5g聚維酮(PVP)1g微晶纖維素15g羧甲基淀粉鈉5g香精適量3.1.2制法將布洛芬、微晶纖維素、蔗糖粉過60目篩后，置混合器內(nèi)與糖精鈉羧基淀粉鈉混合均勻?；旌衔镉镁劬S酮的異丙醇溶液制粒，干燥，18目篩整粒噴入香精，密閉片刻，分裝單劑量包裝含布洛芬600mg。3.3.3處方分析序號名稱用途備注1布洛芬主藥白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無味。在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。2聚維酮黏合劑聚維酮是一種水溶性的合成聚合物，主要成分為N-乙烯吡咯烷酮。3蔗糖粉稀釋劑用于固體制劑處方中作為稀釋劑，當(dāng)需要將微小的活性成分與蔗糖小粒子混合可以達(dá)到含量均勻度。4糖精鈉甜味劑糖精鈉是最古老的甜味劑，它不被人體代謝吸收，在各種食品生產(chǎn)過程中都很穩(wěn)定。維素甲苯中不溶。6甲基淀崩解劑白色粉末，無臭無味。不溶于甲醇、乙醇及其他有機溶劑，溶于水，粉鈉水溶液呈微酸性。3.2輔料的選用原則任何藥劑在制備過程中都要選用一些輔料。在膠囊劑的處方中除主藥粉末外，還常常根據(jù)需要加入稀釋劑、潤滑劑(或助流劑)、崩解劑等附加劑。由于劑型因素對藥物吸收及生物利用度等有很大的影響，片劑中藥物及添入的附加劑均能影響片劑的崩解及主藥的釋放、吸收。因此輔料是制備片劑的重要材料，它不僅是原料賦形的基礎(chǔ)，還由于本身具有的性質(zhì)，對片劑的制備工藝、穩(wěn)定性、安全性、產(chǎn)品質(zhì)量、療效等有選擇輔料一般基于如下原則：加入輔料應(yīng)增加藥物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性；輔料與藥物混合后所得的混合物料應(yīng)有適當(dāng)?shù)牧鲃有院头稚⑿裕贿x用輔料應(yīng)能提高至少不妨3.3產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【鑒別】在含量測定項下的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)予對照品溶液主峰的保留時間一致?！緳z查】釋放度。采用照釋放度釋度測定法(說明：附錄XD第一法)。照釋放度釋度測定法至少采用三個時間取樣，在規(guī)定取樣時間點，吸收溶液適量，及時補充相同體積的溫度37度+5度容出介質(zhì)，濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒內(nèi)完成。照各品種項下規(guī)定的方法測定，計算每片(粒)度釋放量?！窘Y(jié)果判定】除另有規(guī)定外，符合下述條件之一者，可判為符合標(biāo)準(zhǔn)。6片(粒)中，每片(粒)在每個時間點測得到釋放度按標(biāo)示量計算，均未超)6片(粒)中，在每個時間點測得的釋放量，如有1-2片(粒)超出規(guī)定范圍，但未超出規(guī)定范圍的10%,且在每個時間點測帝國的平均釋放量未超出規(guī)定范圍。6片(粒)中，在每個時間點測得的釋放量，如有1-2片(粒)超出規(guī)定范圍，其中只有1片(粒)超出規(guī)定范圍的10%,但未超出規(guī)定范圍的20%,且其平均釋放量未超出規(guī)定范圍，應(yīng)另取6片(粒)復(fù)試；初、復(fù)試的12片(粒)中，在每個時間點測得的釋放量，如有1-3片(粒)超出規(guī)定范圍，其中只有1片(粒)超出規(guī)定范圍的10%,但未超出規(guī)定范圍的20%,且其平均釋放量未超出規(guī)定范圍。為(取醋酸鈉6.13g,加水750ml使溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至2.5)-乙腈(40:60)為流動相；檢測波長為263nm。理論板數(shù)按布洛芬峰計算不低于2500.用內(nèi)容量移液管，精密量取本品適量，用甲醇定量稀釋制成每1ml中含布洛0.5mg的溶液，精密量取2ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取布洛芬對照品，同法測4.物料衡算4.1物料衡算基礎(chǔ)物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律是物料衡算的基礎(chǔ)，即進入一個系統(tǒng)的全部物料必等于離開ZG1=ZG2+ZG3+乙G4ZG1=ZG2+ZG34.2物料衡算條件年產(chǎn)量：5億粒一年按300個工作日計算，每天三個班次，每班實際工作7小時。蔗糖粉糖精鈉1000粒60g微晶纖維素15g4.3原輔料物料衡算布洛芬膠囊產(chǎn)量：5億粒/年日產(chǎn)量：500000000÷300=1666667粒班產(chǎn)量：1666667÷3=555556粒時產(chǎn)量：555556÷7=79365粒損耗：原輔料5%鋁塑包裝材料5%紙盒包裝材料5%紙箱包裝材料5%布洛芬：500000000*60/1000/95%=31600000g=31600kg蔗糖粉：500000000*350/1000/95%=184000000g=184000kg糖精鈉：500000000*2.5/1000/95%=1320000g=1320kg微晶纖維素：500000000*15/1000/95%=7895000g=7895kg羧甲基淀粉鈉：500000000*5/1000/95%=2631600g=2631.6kg布洛芬：500000000*60/1000/95%*5%=1580kg蔗糖粉：500000000*350/1000/95%*5%=9200kg糖精鈉：500000000*2.5/1000/95%*5%=66kg微晶纖維素：500000000*15/1000/95%*5%=394.75kg羧甲基淀粉鈉：500000000*5/1000/95%*5%=131.58k附錄表4-5物料消耗一覽表名稱年用量年損耗量每班次布洛芬(kg)蔗糖粉(kg)糖精鈉(kg)聚維酮(PVP)微晶纖維素羧甲基淀粉鈉5.1膠囊劑制備流程5.1.1粉碎粉碎主要是借助機械力將固體物料微粉的操作過程。起粉碎作用的機械力有沖擊5.1.2篩分篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進行分離的操作。篩分法是借助篩網(wǎng)將物料進行分離的方法。篩分法操作簡單，經(jīng)濟而且分級精度較高，是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級操作之一。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因為所涉及原5.1.3混合混合就是把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆蛞恢聻槟康??；旌线^程是以細(xì)微粉體為主要對象，具有粒度小，密度小，附著性、凝聚性、飛散性強等特點?；旌辖Y(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。合理的混合操作是保證制5.1.4制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)下的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作，它膠囊生產(chǎn)中主要的流程之一，制粒作為粒子的加工過程，幾乎與所5.1.5干燥干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其他溶劑)汽化，并利用氣流或真5.1.6整粒，總混制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分，在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團，造成干顆粒的粒徑過大，影響顆粒的流動性，從而影響制粒的質(zhì)量，因此要通過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細(xì)比較均勻且易于流動的藥物顆粒。整粒要求顆粒過20目鋼絲5.1.7填充填充過程，必須控制操作間相對濕度保持在60%以下。。5.1.8包裝包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。單劑量包裝方式較好，它不因在應(yīng)用時啟開包裝而對剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。包裝分為內(nèi)包裝和外包裝。內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。根據(jù)藥品管理法的規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標(biāo)簽并附有說明書。標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、主要成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。標(biāo)簽應(yīng)色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。說明書應(yīng)印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應(yīng)等。藥品包裝由容器和裝潢兩部分組成。容器涉及到選用的材料和造型。裝潢主要是指標(biāo)簽和說明書的顏色、圖案、形狀及文字。從部位講，藥品包裝可分為單包裝、中包裝、外包裝。操作間相對濕度必須低于60%。5.2工藝路線流程布洛芬組分蔗糖粉組分糖精鈉組分聚維酮組分羧甲基淀粉鈉組分(潤滑劑)膠囊質(zhì)量包裝膠囊填充膠囊檢視屏廢品膠囊5.3工藝的設(shè)備選型及說明5.3.1工藝設(shè)備設(shè)計與選型的步驟工藝設(shè)備設(shè)計與選型分兩個階段，第一階段包括以下內(nèi)容：①定型機械設(shè)備和制藥機械設(shè)備的選型；②計量貯存容器的計算：③定型化工設(shè)備的選型；④確定非定型5.3.2粉碎篩分混合設(shè)備①.粉碎設(shè)備粉碎機類型很多，根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它目的選擇適宜的粉碎機。常用的典型粉碎機有球磨機、沖擊式粉碎機、流能磨。其中的沖擊式粉碎機對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等應(yīng)用廣泛，具有“萬能粉碎機”之稱。本設(shè)計采用的即為萬能粉碎機。主要用途本機適用于制藥、化工、食品等行業(yè)的物料粉碎之用。工作原理技術(shù)參數(shù)：(見表6-1)表5-2萬能粉碎機技術(shù)參數(shù)型號30B機組生產(chǎn)能力(kg/h)50-20050-200粉碎細(xì)度目(mesh)80-12080-120進料粒度(mm)<中12活動齒盤直徑(mm)<φ300<φ300主軸轉(zhuǎn)速(rpm)粉碎電機功率(kw)吸塵風(fēng)機功率(kw)/外形尺寸(L×W×H)(mm)1200×650×1650圖5-2萬能粉碎機②.篩分設(shè)備篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因為所涉及原輔料硬度都不大，設(shè)計中選擇編織篩。本設(shè)備篩網(wǎng)為圓筒狀、置于機體內(nèi)，物料通過螺旋輸送系統(tǒng)后，和氣流混合、霧化進入網(wǎng)筒內(nèi)；通過網(wǎng)筒內(nèi)風(fēng)輪葉片使物料同時受離心力和旋風(fēng)推進力，從而迫使物料噴射過網(wǎng)，由細(xì)料排出口排出，不能過網(wǎng)的物料沿網(wǎng)筒壁從粗料排出口排出。該特點是輕便靈活一體積小、重量輕、移動靈活方便。節(jié)能環(huán)?！胍舻停芊庑蚤L時間連續(xù)運行，安全可靠。篩網(wǎng)受旋風(fēng)的沖刷，可自動清網(wǎng)，對結(jié)快物料有再破碎功由于混合桶體具有多方向的運動，使桶體內(nèi)的物科交叉混合，混合效果高，均勻度可達(dá)99.9%以上，最大裝科系數(shù)可達(dá)0.9(普通混合機為0.4—0.6),混合時間短，效率高。該機混合桶體設(shè)計獨特，桶體內(nèi)壁經(jīng)過精細(xì)拋光，無死角，不污染物料，出料方便，清洗容易、操作簡單。該機在運行中，由于多向混合，加速了流動和擴散作用，解決了一般混合機因離心力作用所產(chǎn)生的物料比重偏析和積聚現(xiàn)象，混合無死角，能有效確?；旌衔锪系淖钤摍C由機座，傳動系統(tǒng)，電器控制系統(tǒng)，多向運動機構(gòu)，混合桶等部件組成，與物料接觸的混合桶采用不銹鋼材料制造，桶體內(nèi)外壁均經(jīng)拋光。5.3.3制粒設(shè)備5.3.4干燥設(shè)備它的工作原理主要為物料由加料器均勻地鋪在網(wǎng)帶上，網(wǎng)帶一般采用12-60目不銹鋼絲網(wǎng)，由傳動裝置拖動在干燥機內(nèi)移動。干燥機由若干單元獨立循環(huán)，部分尾氣由專門排濕風(fēng)機排出，廢氣由調(diào)節(jié)閥控制運行速度可根據(jù)物料溫度自由調(diào)節(jié)，干燥后的成品連續(xù)落入收根據(jù)用戶需要可靈活配備，單元數(shù)量亦可根據(jù)需要選取。5.3.5填充設(shè)備硬膠囊劑的藥物填充時應(yīng)注意定量藥粉在填充時常發(fā)生小量的損失而使最后的含量不足，配方時應(yīng)按實際需要量多準(zhǔn)備幾粒的分量。填充小劑量藥粉，尤其對麻醉、毒性藥物，應(yīng)先用適宜的稀釋劑稀釋一定的倍數(shù)混勻后填充。易引濕或混合后發(fā)生共熔的藥物，可根據(jù)情況分別加入適量的稀釋劑，混勻后填充。疏松性藥物小量填充時，可加適量乙醇或液狀石蠟混合均勻后填充。中藥浸膏粉應(yīng)保持干燥，添加適當(dāng)輔料均勻后填充。6.1膠囊劑制備過程中容易出現(xiàn)的質(zhì)量問題①裝量差異超限。原因有囊殼因素、藥物因素、填充設(shè)備因素等所以解決方法是選用合格膠囊、改善藥物流動性和設(shè)備等(②吸潮。解決方法是采用防潮包衣、玻璃瓶、鋁塑包裝、雙鋁箔包裝等。(③膠囊劑應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、疏松、混合均勻。硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。6.2囊劑的質(zhì)量評定①裝量差異——每粒裝量與標(biāo)識裝量相比較，應(yīng)在規(guī)定范圍以內(nèi)，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍。(②崩解時限——膠囊劑作為一種固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢③藥物的定性與定量按《中國藥典》或其他規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和方法進行。④微生物限度按《中國藥典》微生物限度檢查法檢查應(yīng)符合規(guī)定。6.3包裝6.3.1定義是生產(chǎn)的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影響著產(chǎn)品的最終質(zhì)量。包裝的目的在于達(dá)到密封，防濕、熱和光及衛(wèi)生條件。6.3.2鋁塑包裝機械根據(jù)鹽酸度洛西汀分散片的生產(chǎn)任務(wù)，選用飛云機械公司生產(chǎn)的DPR-160型平板式鋁塑泡罩包裝機(圖5-6-2)。該機關(guān)鍵技術(shù)為九同步：即運料、成型、加料、印刷、熱封、批號、壓痕、沖裁、計數(shù)，并采取正壓成型，橫向無廢邊的先進技術(shù)，工藝流暢，生產(chǎn)過程直觀。技術(shù)參數(shù)：(見表5-6-1)適用于制藥、醫(yī)療器械、食品、電子表5-6-1DPR-160型平板式鋁塑泡罩包裝機技術(shù)參數(shù)主要技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)能力：最大成型面積及深度：標(biāo)準(zhǔn)行程范圍：標(biāo)準(zhǔn)版塊：空氣壓力：電機功率：PVC硬片：PTP鋁箔：透析紙：沖裁次數(shù)：外型尺寸：整機重量：400版/時(標(biāo)準(zhǔn)版80×57)80×100×26mm20-100mm(可按用戶要求設(shè)計)80×57mm(可按用戶要求設(shè)計)0.4-0.6Mpa0-100g×88mm20-40次/分300×460×890mm8.膠囊制備車間的流程圖(CAD制圖)在后面類別序號名稱主要驗證內(nèi)容設(shè)備1WF-83型萬能粉碎機運行，性能，偏差分析2圓筒形型振動篩驗證振動篩的標(biāo)準(zhǔn)清潔3自動裝囊器檢查并確認(rèn)NJP1200D型全自動膠囊充填機安裝及運行的正確性，符合GMP規(guī)定，以及其對工藝的適應(yīng)性4多功能型混合器轉(zhuǎn)速，電流，混合均勻性5DPR-160型平板式鋁塑泡罩包裝機吸泡及熱封溫度，熱材壓力6ZH-90型自動裝盒機檢查主要零件材質(zhì)，檢查機器的完整性和其他問題7空調(diào)系統(tǒng)塵埃粒子，微生物，濕溫度，換氣次數(shù)8制水系統(tǒng)貯藏及用水點水質(zhì)，水壓9產(chǎn)品工藝對制粒，干燥，總混，壓片，包衣工序制定驗證項目和指標(biāo)?；旌掀骰旌瞎に嚥煌a(chǎn)品的裝量，混合時間9其他方面9.1安全生產(chǎn)所謂“安全生產(chǎn)”,就是指在生產(chǎn)經(jīng)營活動中，為避免造成人員傷害和財產(chǎn)損失的事故而采取相