真菌感染診治的策略從病歷說起

真菌感染診治的策略從病歷說起第一頁，共三十五頁，2022年，8月28日第二頁，共三十五頁，2022年，8月28日病例分享王xx,男性，54歲，發(fā)熱9天，尿少、亂語2天，2012-4-12由急診科收入ICU。查體：T：37.4oC，P：134次/分，淺昏迷，雙肺有少量濕啰音，雙腎區(qū)叩痛（-），病理征（-）檢查：12/4頭CT未見異常WBC21.25x109/L,NE95.7%,Cr1076.2umol/L,K+5.57mmol/L,尿常規(guī)LEU+++第三頁，共三十五頁，2022年，8月28日入院診斷：發(fā)熱、意識障礙查因：1.顱內(nèi)感染？2、泌尿系統(tǒng)感染并尿毒癥腦病3、肺部感染治療：抗感染（12/2頭孢他定0.5，q12h,13/4改美平0.5，q8h）、補液等（使用抗生素前兩次血培養(yǎng)、一次尿培養(yǎng)）12/4入ICU后考慮患者血肌酐高、血鉀高、經(jīng)過補液后無尿，決定行CVVH治療。第四頁，共三十五頁，2022年，8月28日13/4CT雙側(cè)輸尿管結(jié)石，雙側(cè)腎、輸尿管積水；腹腔積液；雙肺下葉炎癥，雙側(cè)胸腔積液。14/4血培養(yǎng)涂片有孢子生長，考慮有真菌血癥，使用科賽斯70mg/d，第二天改50mg/d。因為患者有腎功能不全（14/4患者Cr876.7umol/L）。第五頁，共三十五頁，2022年，8月28日17/4血培養(yǎng)（深、淺靜脈）有熱帶假絲酵母菌，尿培養(yǎng)有熱帶假絲酵母菌>105CFU/ml

對氟康唑等都敏感。19/4患者Cr171umol/L,改用大扶康400mg/d,20/4轉(zhuǎn)泌尿外科繼續(xù)用大扶康400mg/d18/4送深、淺靜脈血和尿培養(yǎng)，20/4（深、淺靜脈）陰性；20/4尿培養(yǎng)熱帶假絲酵母菌104CFU/ml第六頁，共三十五頁，2022年，8月28日主要致病性真菌分類霉菌（mold）——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、結(jié)合菌、青霉菌屬等。酵母菌（yeasts）——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲。如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、孢子菌屬、酵母屬雙相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌類真菌：肺孢子菌、努卡氏菌、放線菌等。第七頁，共三十五頁，2022年，8月28日真菌按病原菌的致病力分類致病性真菌：本身具有致病性，包括組織漿胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癬菌）和孢子絲菌等。條件致病性真菌：有念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、毛霉屬、青霉菌、放線菌屬、奴卡菌屬等，此類真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染。第八頁，共三十五頁，2022年，8月28日酵母屬第九頁，共三十五頁，2022年，8月28日霉菌第十頁，共三十五頁，2022年，8月28日37℃–酵母相27℃–菌絲相雙相真菌-組織胞漿菌第十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日常見的致病真菌第十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎

粘膜皮膚病變深部侵襲播散念珠菌感染的特征第十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日念珠菌是最主要的致病真菌2010年中國CHIF-NET研究傳代存活的829株菌株菌種分布情況1念珠菌屬隱球菌屬毛孢子菌屬其他真菌89%9%1%1%1.Dataonfile.前瞻性研究：1995-2001年美國49所醫(yī)院2340例院內(nèi)血流感染(BSI)患者最常見致病菌分析2凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌構(gòu)成百分比(%)30.2%11.6%11.5%8.5%01530452.WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2003May1;36(9):1103-10.第十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日無菌體液中念珠菌的分離情況2010年中國CHIF-NET研究：血液和引流液念珠菌分離率Dataonfile.56%血液n=347引流液n=112白色念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌0204060分離率(%)2%1%21%5%13%14%5%30%21%第十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日骨關(guān)節(jié)、心血管系統(tǒng)等以念珠菌最為常見以念珠菌最為常見不同部位真菌感染流行病學(xué)存在差別以隱球菌多見念珠菌，曲霉菌少見常見病原體為念珠菌和曲霉菌以念珠菌最為常見以念珠菌尿最為多見侵襲性真菌感染第十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日詳：不同部位真菌感染流行病學(xué)存在差別以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%第十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日肺部念珠菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)X線胸片表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)與單側(cè)或雙側(cè)肺片狀實變影第十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日肺部念珠菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)高分辨率CT示：結(jié)節(jié)、磨砂玻璃樣及片狀實變影。結(jié)節(jié)多為3mm到數(shù)厘米大小，可光滑也可不規(guī)則，由于出血，結(jié)節(jié)周圍可環(huán)繞磨砂玻璃樣“暈征”。這些表現(xiàn)提示壞死性支氣管肺炎的存在。偶爾可見粟粒結(jié)節(jié)。念珠菌病兩肺磨玻璃樣實變第十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日曲霉菌感染影像－曲霉菌球空洞內(nèi)腫塊，通常位于肺上葉。腫塊易于辨認(rèn)因為腫塊與洞壁間可見新月形氣腔。在病人變換體位時，?？梢娒咕蚋淖兾恢谩２灰?guī)則外形或海綿狀霉菌球較少見。曲霉菌球：胸部高分辨率CT掃描冠狀重組影像示一大型軟組織腫塊(箭)位于左肺上葉的空洞內(nèi)。曲霉菌球與空洞壁間可見新月形的氣腔。同時注意左上肺支氣管擴張與體積變小。第二十頁，共三十五頁，2022年，8月28日IPA的影像學(xué)特征－演變過程暈環(huán)征D0-5新月形空泡征D10-20實變D

5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9第二十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日高分辨率CT示支氣管周圍與胸膜下實變影伴有雙側(cè)胸膜增厚。

肺隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)第二十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學(xué)組織學(xué)侵襲性真菌病診斷第二十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程第二十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日多烯類:兩性霉素B及其含脂復(fù)合制劑、制霉菌素唑類咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑類（吡咯類）：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等其它類氟胞嘧啶、灰黃霉素、外用藥等棘白霉素類（多肽類）：卡泊芬凈、米卡芬凈等中草藥類：

大蒜素、土陳皮、黃連、黃柏、魚腥草等抗真菌藥物的分類第二十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日不同部位早期治療如何選擇藥物除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學(xué)因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力此外，應(yīng)根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率%>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<28年制《藥理學(xué)》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.第二十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日不同抗真菌藥物在不同的部位組織濃度不同1.汪復(fù)《實用抗感染治療學(xué)》第1版2.8年制《藥理學(xué)》教材.第1版第二十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性念珠菌種類發(fā)生率氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌58.5-67.9SSSSSSS熱帶念珠菌7.3-5.2SSSSSSS近平滑念珠菌4.62-6.62SSSSSSStoR光滑念珠菌9.8-11.5S-DDS-DDtoRS-DDS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌2.1-2.6RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌——SSSSSStoRS

S：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；第二十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日抗真菌藥物毒性比較毒性類型抗真菌藥物兩性霉素B兩性霉素B膠質(zhì)分散體兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物脂質(zhì)體兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性+++++++++++++腎毒性++++++++++++-----血液毒性++++NRNRNR++輸液反應(yīng)+++++++++++---++電解質(zhì)紊亂a+++++++++NR+++NR注：加號表示毒性程度：-，無毒性；+，輕度；++，中度；+++，重度；NR無研究數(shù)據(jù)a包括低鉀血癥和低鎂血癥ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.第二十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日抗真菌藥物價格比較商品名通用名劑型品規(guī)價格/瓶（元）治療費用/日（元）總體治療費用（14天）與大扶康價格差異（元）備注大扶康氟康唑注射液200mg/100ml2464926888

-400mg/日科賽斯卡泊芬凈注射液50mg1,9971,99727,95820,76250mg/日70mg2,5782,57836,09228,896米開民米卡芬凈注射液50mg6601,32018,48011,284100mg/日(*1)斯皮仁諾伊曲康唑注射液250mg/25ml

98798715,7928,596200mg/日(*2)(*1)米卡芬凈臨床通常的使用劑量為100mg/日(*2)伊曲康唑1-2日400mg/日，第3日起200mg/日第三十頁，共三十五頁，2022年，8月28日大扶康在權(quán)威指南地位指南推薦意見大扶康科賽斯IDSA(2009年)念珠菌病治療指南1治療念珠菌病、經(jīng)驗性治療/預(yù)防侵襲性真菌感染的首選用于中重度至重度且既往使用過三唑類藥物的患者TheMedicalLetter指南2治療念各類珠菌病的一線用藥僅為治療念珠菌血癥及口咽部念珠菌感染的首選熱病3預(yù)防念珠菌感染首選治療念珠菌病的首選未推薦預(yù)防性用藥歐洲系統(tǒng)性真菌感染臨床指南用于治療念珠菌感染僅推薦用于非粒缺的念珠菌血癥及急性播散性念珠菌病1、PappasPGetal.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.2、TreatmentGuidelinesfromTheMedicalLetter2008.3、GilbertDN主編。北京：中國醫(yī)藥科技出版社出版，2007。4、MalcolmDRichardson,BrianLJones.TherapeuticGuidelinesSystemicFungalInfections.ThirdEdition.CurrentMedicalLiterature.大扶康：眾多指南一致推薦作為防治念珠菌感染的首選科賽斯：應(yīng)限制在已使用過大扶康的中重度病人第三十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日抗菌譜實用：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好。對隱球菌很好；

對克柔、光滑念珠菌差；

對曲菌無效?？纱┩秆X屏障，腦穿透率>60%;可透入眼球。半衰期長：30小時左右，每日用藥一次?？诜?、靜脈用藥，效價相同。尿液穿透率90%為預(yù)防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥唑類抗真菌藥物－氟康唑第三十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日抗真菌作用（棘白菌素類）：抗菌譜相對窄，對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強；對曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用；對隱球菌、鐮刀菌、