大二遺傳課件多基因病

1第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn)多基因遺傳

(polygenicinheritance):

就是指遺傳方式受多對基因控制。與單基因遺傳不同，這些基因之間沒有顯性和隱性之分，呈共顯性。有效的基因作用都很微弱(微效基因），但有累加效應(yīng)（加性效應(yīng)）。同時(shí)這種遺傳方式還受環(huán)境因素影響，因此，也稱為多因素遺傳(multifactorialinheritance)

。多基因遺傳病2加性效應(yīng)

(additiveeffect):

又稱為積累效應(yīng),若干對微效基因作用積累起來,可以形成明顯的表型效應(yīng)。即有效基因越多，則表現(xiàn)的性狀強(qiáng)度越大。

在多基因遺傳中,每對基因控制的性狀或疾病的傳遞受孟德爾定律制約。主基因：在某些多基因病的發(fā)病過程中，除了環(huán)境因素和微效基因外，還存在著外顯度相對較高、并對疾病易患性有實(shí)質(zhì)性影響的基因。3單基因表型4AA和AaaaaaAaAA5質(zhì)量性狀（qualitativetrait）：單基因遺傳中所涉及的遺傳性狀都是由一對基因所控制，相對性狀之間的差別明顯，一個(gè)群體中的變異分布是不連續(xù)的，可將變異的個(gè)體明顯地區(qū)分為2-3組，它們之間沒有中間類型，差異顯著具有質(zhì)的不同,常表現(xiàn)為有或無的變異,這類性狀稱為質(zhì)量性狀。多基因表型：身高7多基因表型：體重8多基因表型：膚色9150160170180

身高cm

70605040302010變員數(shù)10數(shù)量性狀

(quantitativetrait):

與上述質(zhì)量性狀不同，多基因遺傳性狀在一個(gè)群體中變異的分布是連續(xù)的，呈正態(tài)分布，即大部分個(gè)體屬于中間類型，極端變異的個(gè)體極少，而且個(gè)體之間只有量的差別而沒有質(zhì)的差別,不同個(gè)體間的變異很小,稱為數(shù)量性狀。11質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀的區(qū)別（眼皮的單雙）12數(shù)量性狀的多基因假說

瑞典遺傳學(xué)家Nilsson-Ehle（尼爾遜-埃爾）于1909年研究小麥籽粒顏色的遺傳后提出多基因假說，經(jīng)后人試驗(yàn)論證而得到公認(rèn)。（polygenehypothesis）13①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩對以上的基因；②這些基因都是共顯性的；③這些基因?qū)Ρ硇偷淖饔幂^小，所以稱微效基因（minorgene），但它們有加性效應(yīng)，稱為加性基因（additivegene）或多基因（polygene）；④數(shù)量性狀受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同影響。多基因假說的要點(diǎn)極高個(gè)體AABB極矮個(gè)體aabb中等身高AaBb中等身高AaBbABAbaBabABAbaBabaaBBAaBbAaBBAABbAABBAabbaaBbaabbAABbAabbaaBbAaBbAaBBAaBbAAbbAaBb多基因遺傳數(shù)量性狀的特點(diǎn)15五組：

40’、31’、22’、13’、04’頻數(shù)員數(shù)子2代血壓變異分布圖16多基因遺傳(數(shù)量)性狀的特點(diǎn):1、兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1代都是中間型，具有一定變異范圍，是環(huán)境影響的。2、兩個(gè)中間類型子1代雜交后，子2代中大部分仍是中間類型，但是，其變異范圍比子1代的更為廣泛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端變異的個(gè)體。除去環(huán)境因素的影響外，遺傳基礎(chǔ)則起了重要作用。3、在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少。這些變異的產(chǎn)生是由于環(huán)境和多基因基礎(chǔ)共同作用。17回歸現(xiàn)象

(regression):

數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人群平均值靠攏。18第二節(jié)多基因病的特征患病率大多超過0.1％，被認(rèn)為是常見?。怀３１憩F(xiàn)出家族傾向，不同于孟德爾式疾病；患者同胞患病率低于1/2或1/4，大約只有1％～10％；是由兩對或兩對以上的等位基因所決定；其形成還受到環(huán)境因子的影響，故稱為多基因病（multifactorialinheritance）。19常見多基因病☆糖尿病☆高血壓☆精神分裂癥☆先天性心臟病☆冠狀動(dòng)脈疾病☆哮喘☆先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）☆A(yù)lzheimer’s病20多基因病唇裂2122疾病早期癥狀思維聯(lián)想障礙：思維聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性思維內(nèi)容障礙：妄想幻覺情感障礙意志行為障礙自知力23四、多基因遺傳病的特點(diǎn)1)常見病和常見的先天畸形,發(fā)病率均高于0.1%2)發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但同胞發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4；3)同一級親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同；如患者的父母、同胞和子女均為一級親屬，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同；4)隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低；5)近親結(jié)婚時(shí)，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高，但不及常染色體隱性遺傳顯著；6)發(fā)病率有種族差異。

24易感性

(susceptibility):

若干作用微小但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了個(gè)體患某種病的遺傳因素,這種遺傳基礎(chǔ)決定了一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)。易患性（liability):

遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個(gè)個(gè)體患病可能性的大小，稱為易患性。易患性高，患病可能性大；反之則小。其變異呈正態(tài)分布。一、易患性和閾值假說25

低高

易患性變員數(shù)平均值

26閾值

(threshold):

個(gè)體的易患性達(dá)到一定的限度后，即患病，這個(gè)易患性的限度就是閾值。在一定的環(huán)境下,代表患病所需的致病基因的最低數(shù)值.

低高

易患性變員數(shù)平均值

閾值發(fā)病率27閾值假說

(thresholdhypothesis):

對某一疾病建立一個(gè)連續(xù)分布的遺傳易患性模式,超過特定遺傳易患性閾值部分個(gè)體,尤其當(dāng)存在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境誘因時(shí),將會(huì)發(fā)病,這種閾值模式說明了連續(xù)分布的遺傳易患性存在不連續(xù)的性狀或疾病.即可將人群簡單分成患病和健康兩部分。28

雖然就一個(gè)個(gè)體來說，易患性難以測定，只能依其婚后所生子女病情況作出粗略估計(jì)，但一個(gè)群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率作出估計(jì)。

二、易患性變異與群體發(fā)病率

在±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的99.74%,以外面積占0.26%，兩邊各占0.13%。

在±1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（0）范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)總面積的68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%。

在±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的95.4%，標(biāo)準(zhǔn)差以外的面積占4.6%，兩邊各占2.3%；30

閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。閾值與平均值距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。群體發(fā)病率2.3%8070605040302010變員數(shù)平均值群體發(fā)病率0.13%閾值

低0123高

易患性發(fā)病率距離

2.3%20.13%3

如果群體中發(fā)病率高，說明這個(gè)群體中引起該病的致病基因數(shù)量多，易患性高，其平均值距離閾值就近。31三、遺傳率（heritability）

多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳度（率）用百分率（%）來表示。遺傳率=100%，易患性完全由遺傳因素決定遺傳率≥70%～80%，遺傳因素起重要作用遺傳率≤30%～40%，遺傳因素作用很小

遺傳率=0,完全由環(huán)境因素決定。

遺傳率大小的計(jì)算方法很多，下面介紹一種常用方法。h2=b/rh2為遺傳率，b為親屬對患者的回歸系數(shù)b=（Xg-Xr）/aXg為一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；

Xr為患者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；

a為一般群體易患性平均值與患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)。（一）Falconer公式該方法是根據(jù)群體調(diào)查結(jié)果得到某疾病的群體發(fā)病率和患者親屬發(fā)病率計(jì)算疾病遺傳率。其計(jì)算公式為：r為親緣系數(shù)，一級親屬為1/2，二級親屬為1/4，三級親屬為1/8。例如，先天性房間隔缺損在一般群體的發(fā)病率為1/1000，在患者一級親屬的發(fā)病率為3.3%,遺傳度計(jì)算如下:根據(jù)一般群體發(fā)病率1/1000,可以由X和a值表查得:Xg=3.090,a=3.367根據(jù)患者一級親屬發(fā)病率3.3/100,可查得Xr=1.838b=（Xg-Xr）/a

=(3.090-1.838)/3.367=0.372h2=b/r

=0.372/0.5=0.744

由此得出遺傳率為74.4%.Xg、Xr和a可根據(jù)相應(yīng)群體發(fā)病率查X和a值表得知；h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)CMZ—一卵雙生子同病率；CDZ—二卵雙生子同病率例如:對狂躁抑郁型精神病的調(diào)查表明,在15對單卵雙生中,共同患病的有10對;在40對雙卵雙生子中,共同患病的有2對,試問狂躁抑郁型精神病的遺傳力為多少?由此算出:一卵雙生子同病率67%,二卵雙生子同病率5%h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)=67－5/100－5=65%這里介紹的兩種方法僅適用于計(jì)數(shù)資料，即是否發(fā)病，沒有考慮表現(xiàn)程度。

（二）Holzinger公式 35

疾病與畸形

遺傳率（%）

哮喘80

精神分裂癥80

原發(fā)性高血壓62

消化性潰瘍37

強(qiáng)直性脊柱炎70I型糖尿病75II型糖尿病35

冠心病65

先天性幽門狹窄75

先天性畸形足68

常見多基因病的遺傳率第三節(jié)多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)1）當(dāng)群體發(fā)病率在0.1%-1%、遺傳度在70%-80%時(shí)，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（f）等于一般群體發(fā)病率（P）的平方根f=√P例如唇裂在我國人群中的發(fā)病率約為0.17%，遺傳率為76%，代入公式f=√P=√0.0017=0.04或4%。37

如果群體發(fā)病率和遺傳率過高和過低,則上述Edward公式不適用P>1%或H>80%,則f將高于P的開方P<0.1%或H<70%,則f將低于P的開方380.10.20.40.60.81.02.04.06.08.010（群體發(fā)病率%）患者一級親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（%）402010

864210.80.60.40.20.105070100遺傳率%一般群體發(fā)病率、遺傳率及患者一級親屬發(fā)病率的關(guān)系圖解39二、患病人數(shù)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)例：唇腭裂群體患病率為0.17％，一對表型正常的人婚配，他們第一胎罹患唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)是群體患病率即0.17％。一對夫婦已有一個(gè)唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%；若生育兩個(gè)患者，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加2-3倍，即近于10%。一個(gè)家庭中患者人數(shù)越多，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高40三、病情嚴(yán)重程