埃博拉病毒疫苗的研究進(jìn)展

小組成員：陳子禮潘明皓林志遠(yuǎn)湯禹嘉生物技術(shù)制藥展示——埃博拉病毒疫苗研究進(jìn)展ContentsPage目錄頁—*—

04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗TransitionPage過渡頁—*—

04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗埃博拉病毒病又稱作埃博拉病毒性出血熱，它為單股負(fù)鏈、不分節(jié)段、有囊膜的RNA病毒，分為5個基因型：①扎伊爾（EBOV）型②蘇丹（SUDV）型③本迪布焦（BDBV）型④雷斯頓（RESTV）型⑤塔伊森林（TAFV）型。對人類和非人類靈長類動物的致病性和致死率很高對人類不致病，對非人類靈長類動物具有致死性作用對人類有明顯的致病性，但一般不致死，對黑猩猩的致死率很高。04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗被WHO評為生物安全等級4級病毒。治療原則是口服或靜脈補液以維持電解質(zhì)平衡，維持血壓，控制體溫和治療并發(fā)癥等綜合措施，主要目標(biāo)是阻止或者緩解疾病所造成的損傷，減輕病痛，臨床效果一般。通常采取快速大規(guī)模的隔離、針對死者的安全深埋和輔助治療等措施綜合來控制埃博拉爆發(fā)流行。疫苗成為最有可能預(yù)防控制病毒傳播的手段。TransitionPage過渡頁—*—

04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗04小結(jié)與展望01

背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗1)目前已有十幾種埃博拉疫苗處于研發(fā)階段。2)早先采用了滅活病毒的方法制備埃博拉疫苗（免疫原性較差）。3)埃博拉病毒的保護(hù)性抗原主要是其一種糖蛋白--GP蛋白，因此，近期的埃博拉疫苗主要研發(fā)重組GP蛋白的病毒載體疫苗。4)埃博拉疫苗依據(jù)抗原遞送方式主要可分為①非復(fù)制型載體埃博拉疫苗②復(fù)制型載體埃博拉疫苗③其他非病毒載體型埃博拉疫苗04小結(jié)與展望01

背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗TransitionPage過渡頁—*—

04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗04小結(jié)與展望01

背景及意義02

研究現(xiàn)狀03代表疫苗非復(fù)制型載體埃博拉疫苗3.1.1Ad5-EBOVAd5-EBOV

是由我國研發(fā)的疫苗，采用了重組腺病毒載體技術(shù)。①2014年，Ad5-EBOV進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗。120例健康成人按1∶1∶1隨機(jī)接種1針次包含4.0×1010病毒顆粒數(shù)的低劑量Ad5-EBOV、高劑量Ad5-EBOV（1.6×1011vp）或安慰劑，并在首針接種后6個月時開展了同種疫苗的1針次加強(qiáng)免疫，并在加強(qiáng)后延續(xù)觀察12個月。臨床研究結(jié)果表明，受試者體內(nèi)的腺病毒中和抗體可以減弱疫苗激發(fā)的抗GP糖蛋白特異性的抗體反應(yīng)，加強(qiáng)免疫后產(chǎn)生很強(qiáng)的抗GP蛋白的抗體反應(yīng)，遠(yuǎn)高于初次免疫。04小結(jié)與展望01

背景及意義02

研究現(xiàn)狀03代表疫苗非復(fù)制型載體埃博拉疫苗3.1.1Ad5-EBOV②2015年，朱鳳才團(tuán)隊在西非完成了500例健康成人隨機(jī)雙盲的Ⅱ期臨床試驗，按2∶1∶1接種高劑量（1.6×1011vp）Ad5-EBOV、低劑量（8.0×1010vp）Ad5-EBOV或安慰劑，進(jìn)一步評估該疫苗在埃博拉流行地區(qū)人群接種后的免疫原性和安全性，并為III期臨床試驗探尋最佳疫苗免疫劑量。以上研究結(jié)果表明，Ad5-EBOV在健康成人安全性和耐受性良好，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率尤其是局部不良反應(yīng)發(fā)生率隨疫苗劑量增加而增高，但這些不良反應(yīng)以輕度疼痛為主，未見與疫苗接種相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是，有研究認(rèn)為Ad5可以廣泛激活特異性CD4+T細(xì)胞，而活化CD4+T細(xì)胞可增加機(jī)體HIV感染的風(fēng)險。04小結(jié)與展望01

背景及意義02

研究現(xiàn)狀03代表疫苗非復(fù)制型載體埃博拉疫苗3.1.2cAd3-EBO和ChAd3-EBO-Z以黑猩猩3型腺病毒為載體的cAd3-EBO

和ChAd3-EBO-Z

是由美國國立衛(wèi)生院研發(fā)，旨在用ChAd3載體替代Ad5以解決Ad5載體的諸多缺陷問題。①2014年9月進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗，20例健康成人以1∶1比例入組接種2×1010vp和2×1011vp的cAd3-EBO。②另一項Ⅰ期臨床試驗納入60例健康成人，分別接種1.0×1010vp，2.5×1010vp和5.0×1010vp的ChAd3-EBO-Z。試驗結(jié)果表明該疫苗安全性良好，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，且劑量效應(yīng)關(guān)系明顯。04小結(jié)與展望01

背景及意義02

研究現(xiàn)狀03代表疫苗復(fù)制型載體埃博拉疫苗3.2.1rVSV-ZEBOV目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗的復(fù)制型載體埃博拉疫苗包括

rVSV-ZEBOV、HPIV3，其中rVSV-ZEBOV已經(jīng)率先完成了III期臨床試驗。rVSV-ZEBOV是以減毒水皰性口炎病毒為載體的埃博拉疫苗。在Ⅰ期臨床試驗中，99例健康成年人接種1針次劑量3×105～2×107vp的rVSV-ZEBOV；同期，在日內(nèi)瓦開展的另一項I期臨床試驗中，共招募59例健康成年人接種1針次1×107vp或5×107vp的rVSV-ZEBOV；另外rVSV-ZEBOV也在在美國開展了2項Ⅰ期臨床試驗。在這些Ⅰ期臨床試驗中，部分受試者出現(xiàn)了水皰性口炎病毒血癥，并伴有輕度的疼痛、肌痛、疲勞等不良反應(yīng)，而在日內(nèi)瓦開展的Ⅰ期臨床試驗，9例出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛的不良反應(yīng)。盡管如此，rVSV-ZEBOV所表現(xiàn)出的較好的免疫原性仍然促使其快速進(jìn)入了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。04小結(jié)與展望01

背景及意義02

研究現(xiàn)狀03代表疫苗復(fù)制型載體埃博拉疫苗3.2.1rVSV-ZEBOV2015年，WHO研究團(tuán)隊在幾內(nèi)亞開展了針對rVSV-ZEBOV的Ⅲ期臨床保護(hù)效力研究。該試驗采用了“環(huán)圍接種”策略。根據(jù)每一例新診斷的埃博拉病例，該病例周邊的“密切接觸者”和“接觸者的接觸者”形成了一個包含2層的“環(huán)”，每個“環(huán)”中大約由80人構(gòu)成。對每一個“環(huán)”隨機(jī)按1∶1立即接種疫苗（即試驗組）或延遲21d接種疫苗（即對照組）。試驗結(jié)果顯示，僅在對照組新發(fā)16例病例，而試驗組中沒有新發(fā)病例，保護(hù)率達(dá)100%。2016年12月，最終的研究數(shù)據(jù)顯示，所有接種rVSV-ZEBOV的受試者在免疫10d后未有新發(fā)埃博拉病例，而在那些沒有接種疫苗的人當(dāng)中共出現(xiàn)23起新發(fā)病例。除了rVSV-ZEBOV的高保護(hù)效力以外，“環(huán)圍接種”策略也間接的保護(hù)了環(huán)內(nèi)未接種rVSV-ZEBOV人群免受埃博拉病毒侵襲（即“人群免疫屏障”）。TransitionPage過渡頁—*—

04小結(jié)與展望01背景及意義02研究現(xiàn)狀03代表疫苗但是對于埃博拉疫苗還存在許多問題亟待解決，包括：①在特殊人群中使用的安全性；②疫苗的長期保護(hù)效果也須要進(jìn)行長期觀察，以防保護(hù)性抗體水平隨著時間的推移而持續(xù)下降，導(dǎo)致保護(hù)效力降低；③疫苗免疫程序的優(yōu)化。④加強(qiáng)免疫的劑型與劑量的問題，同時加強(qiáng)針接種時間點的選擇，以及加強(qiáng)免疫的成本效益等。04小結(jié)與展望01

背景及意義02

研究現(xiàn)狀03

代表疫苗參考文獻(xiàn)[1]王雨瀟，李靖欣，王楊，朱文博，朱鳳才.埃博拉疫苗臨床試驗研究進(jìn)展[J]傳染病信息.2017.30(2):82-85[2]ZhuFC,HouLH,ChenW,etal.Safetyandimmunogenicityofanovelbinantadenovirustype-5vector-basedEbolavaccineinhealthyadultsinChina:preliminaryreportofarandomised,double-blind,placebo-controlled,phase1trial[J].Lancet,2015,385(9984):2272-2279.[3]LiJX,HouLH,ChenW,etal.Immunitydurationofabinantadenovirustype-5vector-basedEbolavaccineandahomologousprime-boostimmunisationinhealthyadultsinChina:finalreportofarandomised,double-blind,placebo-controlled,phase1trial[J].LancetGlobHealth,2017,5(3):e324-e334.[4]吳詩坡.基于重組腺病毒載體的烈性病原體疫苗研究[D].北京:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院,2013.[5]MarziA,FeldmannH.Ebolavirusvaccines:anoverviewofcurrentapproaches[J].ExpertRevVaccines,2014,13(4):521-531.[6]RegulesJA,BeigelJH,PaolinoKM,etal.AbinantvesicularstomatitisvirusEbolavaccine[J].NEnglJMed,2017,376(4):330-341.[7]AgnandjiST,HuttnerA,ZinserME,etal.Phase1trialsofrVSVEbolavaccineinAfricaandEurope[J].NEnglJMed,2016,374(17):1647-1660.[8]金宏麗，王化磊，鄭學(xué)星等.埃博拉病毒疫苗研究進(jìn)展.傳染病信息[J].2015,28(2):70-74.[9]ZhuFC,WurieAH,HouLH,etal.Safetyandimmunogenicityofabinantadenovirustype-5vector-basedEbolavaccineinhealthyadultsinSierraLeone:asingle-centre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase2trial.Lancet[J],2017,389(10069):621-628.[10]SridharS