肝纖維化消化學(xué)習(xí)班

肝纖維化消化學(xué)習(xí)班第一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化的基本概念類似于其他器官的“創(chuàng)傷一愈合”反應(yīng)，具有“修復(fù)一損傷”的雙重性肝結(jié)締組織成分相互作用，ECM↑及沉積多種臨床疾病譜，如：慢性肝炎、肝硬化、門高壓、纖維增生性肝病及肝臟囊性纖維性疾病第二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化發(fā)生機(jī)理

肝臟內(nèi)細(xì)胞、基質(zhì)、介質(zhì)間的相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。細(xì)胞因子化學(xué)因子

介質(zhì)

肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞實(shí)質(zhì)細(xì)胞

非實(shí)質(zhì)細(xì)胞

肝纖維化形成基本成分的相互作用第三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

參與肝纖維化的細(xì)胞成分竇周的肝細(xì)胞(HC)、肝星狀細(xì)胞（HSC）、內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)、庫(kù)普細(xì)胞(KC)

肝間質(zhì)的成纖維細(xì)胞、膽管細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞血循環(huán)移入肝內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纖維形成的中心環(huán)節(jié)，各種致肝纖維化因素通過(guò)此決定性途徑，把HSC細(xì)胞作為最終靶細(xì)胞第四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

肝星狀細(xì)胞簡(jiǎn)介1879年Kupffer發(fā)現(xiàn)，1952年Ito將其與枯否及內(nèi)皮細(xì)胞區(qū)分1971年WaKe證實(shí)其VitA儲(chǔ)存能力為竇周細(xì)胞，位于Disse腔內(nèi)皮細(xì)胞層下，占1.4%的肝容積，HC：HSC＝20:1具有雙重顯型表達(dá)能力，由靜止型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞第五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝星狀細(xì)胞主要功能攝取、儲(chǔ)存Retinoid（占全肝80％的VitA）及釋放調(diào)節(jié)肝竇血流合成I、Ill、IV、V、VI膠原，F(xiàn)N、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖合成、降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制物（TIMPs）合成細(xì)胞因子第六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響因素靜止星狀細(xì)胞Retinoid反應(yīng)性↓細(xì)胞因子↑膜接觸抑制↓化學(xué)因子↑周圍ECM物理環(huán)境增生星狀細(xì)胞／肌成纖維細(xì)胞第七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化形成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉著疤痕組織的再塑創(chuàng)傷的收縮HSC的凋亡第八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日HSC的激活啟動(dòng)階段（炎癥前期）；HSC鄰近細(xì)胞旁分泌作用（介質(zhì)改變）HSC基因表達(dá)的改變（轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平）膜接觸抑制及對(duì)介質(zhì)敏感性免疫反應(yīng)：肝細(xì)胞膜抗原及LPS持續(xù)階段（炎癥期/炎癥后期）；細(xì)胞增生、表型及趨化性改變，自分泌的作用整合素受體、細(xì)胞因子及其受體表達(dá)MMPs/TIMPs失衡及ECM環(huán)境改變破壞正負(fù)性調(diào)節(jié)襻系統(tǒng)免疫反應(yīng)：變性基質(zhì)及許多內(nèi)、外源性抗原第九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

變異的FN（即早期ECM的改變）肝內(nèi)皮細(xì)胞

無(wú)活性TGFβ1活化型TGFβ1

損枯否細(xì)胞PDGF啟動(dòng)HSC的活化

（轉(zhuǎn)錄活化：如NF-κB；傷誘導(dǎo)HSC產(chǎn)生PDGF-R信號(hào)分子活化：酪氨酸激酶

誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達(dá)：

產(chǎn)生如CK、GF受體表達(dá)）

肝細(xì)胞及脂質(zhì)過(guò)氧化

炎癥細(xì)胞產(chǎn)生血小板PDGF、TGFβ1、EGF

圖HSC活化啟動(dòng)階段的旁分泌作用第十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化時(shí)作用于HSC的細(xì)胞因子（1）作用細(xì)胞來(lái)源增殖

血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）HSC、KC、PLT

內(nèi)皮素-1（ET-1）SEC、HSC

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）HSC、EC、KC

成纖維生長(zhǎng)因子（FGF）？

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）HC

血栓素（Thrombin）HC

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）SEC、HC、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞

收縮

內(nèi)皮素-1SEC、HSC

一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC

血管加壓素、adrenomedullin，eicosanoids？

纖維形成

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC

腫瘤壞死因子-（TNF-）KC

抗纖維化因子（IL-10）HSC

第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化時(shí)作用于HSC的細(xì)胞因子（2）作用細(xì)胞來(lái)源基質(zhì)降解

腫瘤壞死因子-（TNF-）KC

白介素-10（IL-10）HSC

抑制性降解：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC、PLT

趨化性

血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）HSC、KC、PLT

單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）HSC

維生素丟失

血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）HSC、KC、PLT

第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日參與肝纖維化的介質(zhì)因子細(xì)胞因子直接刺激因子

EGF、TGFα、TGFβ1、PDGF、FGF、IGF-1間接刺激因子

TGFα、IL－l、IL－4、IL8、PAF、M－CSF抑制因子

IL-10、HGF非肽類化學(xué)因子乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中間產(chǎn)物、活性氮中間產(chǎn)物（如NO）、鐵、游離脯氨酸

第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日TGF?1在肝纖維化形成所起的中心作用刺激ECM合成增加I、III、IV型膠原、FN、蛋白聚精的mRNA水平誘致HSC合成膠原呈基質(zhì)依賴性I型膠原→TGFβ敏感性↑→I、III型膠原↑調(diào)節(jié)細(xì)胞增生抑制HSC增生，但刺激其轉(zhuǎn)化抑制基質(zhì)降解減少M(fèi)MPS合成增加TIMPS的合成并調(diào)節(jié)自身活性型的改變受體表達(dá)增強(qiáng)TGFβ輔助受體合成↑刺激其他生長(zhǎng)因子受體（PDGF、TGFα）表達(dá)↑及整合素家族受體↑第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日ECM的組成及主要功能組成：蛋白質(zhì)（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖功能：

1、支撐及維持組織結(jié)構(gòu)、形態(tài)與修復(fù)

2、細(xì)胞接觸面及半選擇性彌散屏障

3、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、移行及信息傳遞

4、參與調(diào)節(jié)微循環(huán)、代謝及免疫反應(yīng)第十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日ECM的膠原蛋白質(zhì)間質(zhì)性膠原（纖維形成膠原）：

I、III型：為肝內(nèi)主要膠原成分，各占33%，I/III比例為1:1；

V型：分布于血竇周圍和門脈區(qū)，作為核心使I、III型膠原形成粗大的纖維；

VI型：分布于I、III、V型膠原形成的纖維素之間起粘附作用；基底膜膠原（非纖維形成膠原）：

IV型：主要分布于肝血竇內(nèi)皮下，為肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能性基底膜的主要成分；

第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日ECM的非膠原糖蛋白纖維連接素（FN)：在肝纖維化早期時(shí)增多，作為以后膠原沉積的支架；層粘素(LN)：和IV型膠原一起構(gòu)成基底膜的主要成分，對(duì)于維持細(xì)胞的分化狀態(tài)有重要意義；粗纖維調(diào)節(jié)素（undulin）：主要分布于緊密排列的I、III型膠原纖維中,對(duì)于維持膠原的超分子結(jié)構(gòu)起重要作用；副層粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，調(diào)節(jié)層粘蛋白與其受體的結(jié)合；細(xì)胞粘合素（tenascins）：分布于竇周間隙、肝竇，可能在早期ECM的沉積中起作用玻璃體連接素（vitronectin）：具有結(jié)合膠原的功能，血漿VN水平和肝纖維化程度有一定相關(guān)性血栓粘合素（thrombinspond）：能結(jié)合肝素、V型膠原、FN等，防止細(xì)胞擴(kuò)散第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日ECM的蛋白多糖糖胺多糖：透明質(zhì)酸、硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素等；與細(xì)胞膜相關(guān)的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan；與ECM相關(guān)的蛋白多糖：Fibromodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化時(shí)ECM發(fā)生4方面改變總體ECM增加3－8倍ECM亞群不相稱增高形成微異質(zhì)性ECM分子結(jié)構(gòu)ECM局部解剖重分布早期主要在Disse內(nèi)皮下沉積形成竇周纖維化第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝內(nèi)各型膠原的分布

Glison束肝實(shí)質(zhì)

膠原纖維動(dòng)脈支門脈支細(xì)膽管肝血中心型別組織周圍周圍周圍竇靜脈域纖維隔I+++++++III++++++++++IV++++++V++++++第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日影響ECM降解的因素細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞壞死、炎癥及肝內(nèi)循環(huán)紊亂可影響組織蛋白酶降解細(xì)胞外MMPs（膠原酶、明膠酶及基質(zhì)分解素）的產(chǎn)生、異質(zhì)性及敏感性改變TIMPs表達(dá)上調(diào)降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巰基阻斷劑、鐵、銅、維甲酸、膠原-血清蛋白復(fù)合物、變性基質(zhì)、糖蛋白、疤痕組織、腫瘤衍生因子等第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化形成的反饋調(diào)節(jié)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損壞炎癥細(xì)胞增生與再生ECM的產(chǎn)生與重組細(xì)胞壞死、調(diào)亡炎癥細(xì)胞再生

ECM形成

fibrogeniccircle第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日

肝纖維化形成的基本動(dòng)力學(xué)改變肝細(xì)胞壞死、損壞炎癥KC激活釋放介質(zhì)HSC激活ECM的合成↑及降解↓ECM過(guò)度沉積

第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化形成機(jī)制模式圖

肝損害因子炎癥--------------------------------免疫反應(yīng)細(xì)胞/細(xì)胞及細(xì)胞/基質(zhì)的相互作用交聯(lián)凝聚改變酶合成↓酶原激活↓酶抑制物↑細(xì)胞復(fù)制基質(zhì)改變膠原合成↑敏感性↓膠原降解↓

細(xì)胞外基質(zhì)積聚沉著,纖維化第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化診斷評(píng)估內(nèi)容病原學(xué)臨床評(píng)估血清生化學(xué)非創(chuàng)傷性診斷影像學(xué)綜合診斷組織病理學(xué)創(chuàng)傷性診斷第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日組織病理學(xué)診斷肝活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查是纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)組織形態(tài)學(xué)評(píng)估特殊的組織學(xué)檢查肝纖維化組織學(xué)半定量評(píng)估系統(tǒng)計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日常規(guī)組織形態(tài)學(xué)評(píng)估HE、網(wǎng)狀纖維/Masson三色染色判斷結(jié)構(gòu)、炎癥和纖維化改變病變分為輕、中、重度第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日幾種肝纖維化分期半定量評(píng)估系統(tǒng)評(píng)分KnodellIshakScheuerMETAVIR

0無(wú)纖維化無(wú)纖維化無(wú)纖維化無(wú)纖維化

1匯管區(qū)擴(kuò)大有些PF±短纖維隔匯管區(qū)擴(kuò)大PF無(wú)纖維隔

2多數(shù)PF±短纖維隔PF，纖維隔形成PF，少量間隔

3橋接纖維化多數(shù)PF，偶有P-P纖維隔伴小葉間隔纖維化

P-P/P-C結(jié)構(gòu)紊亂

4肝硬化PF伴明顯P-P和P-C可能或肯定肝硬化肝硬化

5明顯P-P/P-C偶有結(jié)節(jié)

6可能或肯定肝硬化注：PF為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；P-C為匯管-中央橋接纖維化第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日組織病理學(xué)診斷的局限性創(chuàng)傷性，有一定嚴(yán)重合并癥，難反復(fù)活檢病變不均勻性影響，如NASH、血色病、膽道系統(tǒng)病變等半定量分期系統(tǒng)可誤差1-2期，難區(qū)分F2-F1及F2-F3標(biāo)本錯(cuò)誤長(zhǎng)度不夠，<20mm，含<10個(gè)匯管區(qū)易出現(xiàn)低估標(biāo)本破碎及肝包膜下纖維化假象觀察者差異，觀察者內(nèi)一致性約60%-90%，觀察者間為70%-90%分期或肝硬化的正確診斷率約80%，肝硬化漏診率約15%-30%第二十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日病原學(xué)評(píng)估感染酒精藥物和毒物自身免疫性膽汁淤積性代謝和先天性淤血性原因不明第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日病原學(xué)診斷及其評(píng)估相關(guān)病因竇前性肝纖維化：慢性血吸蟲病、特發(fā)性門脈高壓竇后性肝纖維化：靜脈閉塞性病變彌漫性（細(xì)胞周圍、竇周、匯管區(qū)及匯管周圍）纖維化：感染性、化學(xué)毒物性、自身免疫性、膽汁淤積性、代謝性、先天性等因素隱原性肝炎及隱原性肝硬化隱原性肝炎：病因隱匿、肝組織學(xué)特征不明顯，如：NASH、AIH、藥物性肝損害、wilson病，其他嗜肝病毒感染等NASH是最常見隱原性肝硬化病因，表現(xiàn)“非活動(dòng)性非脂肪性肝硬化”第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床評(píng)估－１性別年齡病程和病種飲酒狀況BMI病毒載量和基因型抗病毒藥治療應(yīng)答反應(yīng)伴代謝綜合征的組分和程度第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床評(píng)估－２病毒性肝炎肝纖維化進(jìn)展的臨床相關(guān)因素男性、感染時(shí)年齡>40歲，感染年限、長(zhǎng)期飲酒（>50g/d）、長(zhǎng)期免疫抑制、BMI↑、脂肪肝、病毒載量、混合感染、鐵負(fù)荷、對(duì)抗病毒藥無(wú)應(yīng)答ALD肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素飲酒量男>80g/d，女>40g/d，飲酒年限〉5年，鐵負(fù)荷、BMI↑，血糖↑>45,伴有的代謝綜合征的組分及其程度NASH肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素女性，年齡>4５歲，肥胖史>２０年，糖尿病史>15年，BMI>45,伴有代謝綜合征的組分及其程度第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Poynand的肝纖維化進(jìn)展速率預(yù)測(cè)公式每年肝纖維化進(jìn)展速率=METAVIR（0-4）/感染期限（年）感染8年，F(xiàn)3，則每年肝纖維化進(jìn)展速率=3F/8年=0.375單位預(yù)測(cè)肝硬化時(shí)間（F4）=4/0.375=10.67年如不能知道感染時(shí)間，可通過(guò)不同時(shí)間的兩次肝活檢予以測(cè)算第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日慢性肝病肝纖維化速率比較CHC初次肝活檢后約1/3患者平均30個(gè)月表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進(jìn)展速率為0.１７Ishak單位NASH初次肝活檢后約1/3患者平均４.３年表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進(jìn)展速率為0.059Ishak單位Poynand對(duì)4852例不同病因CLD纖維化進(jìn)展速率比較男性肝纖維化進(jìn)展速率>女性：HCV、HBV、血色病、PBC女性篩查肝纖維化危險(xiǎn)年齡：HBV、HCV及ALD為40歲；PBC為45歲；血色病為60歲男性篩查肝纖維化危險(xiǎn)年齡是：HBV、HCV、ALD、血色病均為35-40歲第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日理想的血清指標(biāo)應(yīng)具備肝臟特異性，與其他組織器官無(wú)明確相關(guān)性不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞廓清影響明確是病變肝組織中何種細(xì)胞產(chǎn)生具有明確的代謝半衰期及分泌途徑能反映ECM沉著和降解助于診斷CSF、監(jiān)視進(jìn)程及治療反應(yīng)檢測(cè)方法敏感、快速、簡(jiǎn)便，如ELASA由參考實(shí)驗(yàn)室作標(biāo)化并有室間和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果的可比性第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日用于評(píng)估CSF的血液學(xué)指標(biāo)

（Bloodmarkers）血常規(guī)及血清生化學(xué)指標(biāo)血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、球蛋白、A/G、總膽紅素、ALT、AST、GGT、APOA1、膽固醇、甘油三酯、胰島素抵抗（IR）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（HPT）血清肝纖維化標(biāo)志物III型前膠原蛋白(PIIINP)、IV型膠原（CIV）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘素（CN）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β1、YKL-40（38KD糖蛋白）、N-Glycan蛋白第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷價(jià)值HA是現(xiàn)有血肝纖維化標(biāo)志物中最具臨床實(shí)用價(jià)值指標(biāo)Tran：HA水平與肝內(nèi)膠原沉積量的相關(guān)系數(shù)約0.6HA+PIIINP+CIV+LN其相關(guān)系數(shù)0.93Marawaki：HA+MMP-2預(yù)測(cè)CSF

HA+CIV預(yù)測(cè)F4CIV-7S/PIIINP比值：↑示降解占優(yōu)勢(shì)；↓示沉積占優(yōu)勢(shì)；兩者都↓示病變穩(wěn)定YKL-40：早期纖維化可見↑，YKL-40+PIIINP用于預(yù)測(cè)ALD的CSFN-Glycan：對(duì)F4診斷的AUC可達(dá)0.87第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日血清肝纖維化標(biāo)志物診斷的局限性非肝臟特異性主要反映基質(zhì)更新而非其沉積肝內(nèi)外炎癥活動(dòng)影響其水平肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率單一血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷意義有限

第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日B超/CT/MRI的診斷評(píng)估輔助診斷作用，此三項(xiàng)檢查對(duì)提高肝硬化診斷準(zhǔn)確性有互補(bǔ)價(jià)值超聲總積分陳煜等：肝實(shí)質(zhì)、肝表面、肝邊緣、肝靜脈、脾面積，每項(xiàng)以1-3積分，>10分診斷肝硬化的Sens為86%，Spec為95%Nishura等：低頻（2-5MHz）和高頻（5-12MHz）探頭測(cè)定肝表面、肝邊緣、肝實(shí)質(zhì)評(píng)分，≥6.5分診斷肝硬化Sens為100%血小板計(jì)數(shù)/脾直徑比值預(yù)測(cè)ALD食管靜脈曲張（EV）的存在（Gut2003，2004）有EV者比值平均537，無(wú)EV者平均2229，比值<909預(yù)測(cè)EV的Sens和Spec可達(dá)100%第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibroscan(FS)超聲瞬時(shí)彈性測(cè)定(transientelastrography)FS為用于對(duì)肝臟硬度測(cè)定(LSM)的專用超聲儀FS判別各期纖維化(METAVIR系統(tǒng))LSM的Kpa中位數(shù)F0-1為5.5，F(xiàn)2為6.6，F(xiàn)3為10.3，F(xiàn)4為30.8診斷F2的Cutoff值為8.7，F(xiàn)4為14.5AUC在F2為0.79，F(xiàn)4為0.97肝硬化并發(fā)癥NPV>90%的cutoff值中位數(shù)2-3度EV為27.5，出血性EV為62.7Child-Turcotte-PughB/C肝硬化為37.5過(guò)去存在腹水者49.1第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibroscan診斷的評(píng)估準(zhǔn)確性高重復(fù)性好，操作相對(duì)容易整個(gè)檢查不到5分鐘和其他AUC>0.8非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性探查的肝內(nèi)范圍相當(dāng)于肝活檢標(biāo)本大小100倍以上需進(jìn)一步探查的相關(guān)問(wèn)題各期kpa值重疊，cutoff值劃分不一肥胖，肋間隙狹小，腹水可導(dǎo)致檢查失敗需進(jìn)一步提供病種、年齡、性別等相關(guān)資料肝內(nèi)實(shí)質(zhì)的大血管改變、壞死炎癥的影響和其他非創(chuàng)傷性檢測(cè)方法的聯(lián)合應(yīng)用前景第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測(cè)模型的評(píng)估第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日非創(chuàng)傷性綜合指標(biāo)診斷模型具備的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)有多變量回歸分析所獲取的函數(shù)判別式AUC>0.8指標(biāo)易從臨床實(shí)踐中獲取先后經(jīng)臨床-病理驗(yàn)證有一致性較高的DA、Sens、Spec、PPV、NPV對(duì)判別CSF和肝硬化有較好的評(píng)估價(jià)值第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測(cè)模型FibrotestForns指數(shù)APRIFibrospect纖維化可能性指數(shù)（FPI)歐洲肝纖維化組模型(ELFG)Fibrometer模型Hui等預(yù)測(cè)模型上海肝纖維化組模型第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibrotest參數(shù)：α2巨球蛋白（α2MA)、肝珠蛋白(HPT)、

ApoA1、GGT、膽紅素、年齡、性別FT＝4.467×log（α2MA）－1.357×log（HPT)+1.017×log(GGT)+0.0281×log(年齡）＋1.737×log（膽紅素）－1.184×ApoA1＋0.301×性別（女＝0，男＝1）－5.540FT+ALT=FT-AT病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組為0.827；驗(yàn)證組為0.851Lancet2001;357:1069-75第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Forns指數(shù)參數(shù)：年齡、GGT、膽固醇、血小板評(píng)分公式＝7.811－（血小板）＋（GGT）＋（年齡）－0.014.（膽固醇）病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC:

建模組0.86；驗(yàn)證組0.81Hepatology2002；36:986-992第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日APRI參數(shù)有：AST、血小板預(yù)測(cè)明顯纖維化危險(xiǎn)評(píng)分＝2.318＋0.274ln(AST)－0.375ln(血小板)預(yù)測(cè)肝硬化危險(xiǎn)評(píng)分＝2.411＋0.100ln(AST)－0.436ln(血小板)APRI＝AST/血小板×100病理診斷：Ishak標(biāo)準(zhǔn)AUC:

肝纖維化建模組0.80；驗(yàn)證組0.88肝硬化建模組0.89；驗(yàn)證組0.94Hepatology2003；38:518-526第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日纖維化可能性指數(shù)（FPI）參數(shù)：AST、年齡、HOMA-IR、飲酒史>6月、膽固醇FPI＝e*/1＋e*e*＝-10.929＋(1.827×LnAST)＋(0.081×年齡)＋(0.768×飲酒史級(jí)別0–2)＋(0.385×HOMA-IR)－(0.447×膽固醇)病理診斷：Scheuer‘s標(biāo)準(zhǔn)Hepatology2004；39:1239-1247第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibrospect參數(shù)：透明質(zhì)酸、TIMP-1和α2巨球蛋白病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組0.831；驗(yàn)證組0.823JHepatol2004;41:935-942第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日歐洲肝纖維化組（ELFG）模型參數(shù)有：年齡、HA、PIIINP、TIMP-1病理診斷：Scheuer’s標(biāo)準(zhǔn)AUC：0.773Gastroenterology2004;127:1704-1713第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibrometer參數(shù)有：血小板、凝血酶原指數(shù)、AST、A2M、透明質(zhì)酸、尿素氮、年齡病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組0.88；驗(yàn)證組0.89Hepatology2005;42:1373-1381第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibrometer－ALD參數(shù)：凝血酶原指數(shù)、A2M、透明質(zhì)酸、年齡病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組0.88；驗(yàn)證組0.96Hepatology2005;42:1373-1381第五十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日上海肝纖維化組（SLFG）模型參數(shù)：A2M、年齡、GGT、HA預(yù)測(cè)模型：－13.995＋3.220log（α2MA）＋3.096log（年齡）＋2.254log（GGT）＋2.437log（HA）

病理診斷：Scheuer’s標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組0.84；驗(yàn)證組0.77Hepatology2005;42:1437-1445第五十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Hui等預(yù)測(cè)模型參數(shù)：膽紅素、BMI、白蛋白、血小板病理診斷:Ishak標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組0.80；驗(yàn)證組0.76AmJGastroenterol2005；100:616-623第五十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日FS、FT、APRI及其聯(lián)合應(yīng)用的AUC*方法F≥2F≥3F≥4FS0.830.900.95FT0.850.900.87APRI0.780.840.83FS+APRI0.840.910.95FS+FT0.880.950.95FS+FT+APRI0.880.950.95＊依據(jù)METAVIR系統(tǒng)評(píng)估Gastroenterology2005;128:343-350第五十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日非創(chuàng)傷性診斷模型的臨床合理應(yīng)用病因差異的影響對(duì)單一病因引起的肝纖維化預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于復(fù)合病因引起的肝纖維化對(duì)ALD肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于病毒相關(guān)CLD肝纖維化實(shí)驗(yàn)室差異的影響檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化及ULN值不一，尤為PT及PLT差異較大基因依賴性檢測(cè)指標(biāo)，如HCV基因3型的膽固醇水平改變生理因素，尤為BMI對(duì)多種生化指標(biāo)水平的影響與組織學(xué)檢查不一致性的影響因素肝活檢標(biāo)本太小，血標(biāo)本溶血、脂肪肝、男性、年齡、炎癥活動(dòng)、腎衰竭第五十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日Fibroscan與非創(chuàng)傷性診斷

模型的聯(lián)合檢查目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學(xué)診斷，模型建立的判別值難與組織學(xué)各分期診斷有等價(jià)效應(yīng)模型可使1/3-半數(shù)CLD患者避免或減少肝活檢的次數(shù)聯(lián)合應(yīng)用2個(gè)模型的有關(guān)指標(biāo)或Fibroscan聯(lián)合1或2個(gè)模型的指標(biāo)可進(jìn)一步減少肝活檢的需要，并提高對(duì)F>3及肝硬化的診斷價(jià)值第五十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化的治療（1）治療目的：減輕肝纖維化的程度、延緩其發(fā)展或使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，防止進(jìn)一步向肝硬化發(fā)展。治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對(duì)癥治療。治療策略：由以前的抗炎為主，轉(zhuǎn)變?yōu)榭笻SC活化、促進(jìn)膠原降解、藥物靶向治療等新思路第五十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化的治療（2）去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治療酒精性肝病患者戒除乙醇攝入血色病患者靜脈放血治療Wilson‘s病患者的祛銅治療保護(hù)肝細(xì)胞：抗氧化劑：谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸、vitminE和西利馬林（silymarin）；

脂氧酶抑制劑：PGE1、PGE2和其類似物（米索前列醇、二甲基PGE2、enisoprost）、PGI2；

鈣通道阻斷劑：尼群地平等

其它：甘草甜素和UDCA等。減輕肝臟炎癥：IL-1受體拮抗劑、可溶性TNF抗體、IL-10第六十頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化的治療（3）抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化：

拮抗細(xì)胞因子及其受體：

TGF1抗體或可溶性受體、IL-10

抗氧化劑

：槲皮黃酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷

干擾素：

IFN、IFN

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）：抑制TGF1，對(duì)HSC活化及ECM合成有顯著抑制作用

激素：奧曲肽

其它：

PGE2、cAMP、小柴胡湯（TJ-9）、己酮可可堿（PTX）、鹵呋酮(halofuginone)、多不飽和卵磷脂、HOE-077、甘草甜素、丹參、西利馬林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD類似物、核心蛋白聚糖（decorin）等。

第六十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日肝纖維化的治療（4）增加ECM降解

TGF1拮抗劑

使HSC內(nèi)TIMP-1合成減少，MMP-1

表達(dá)增加

PTX

降低人HSC中TIMP-1mRNA的表達(dá)促進(jìn)HSC凋亡

TGF1

抑制HSC增殖同時(shí)也抑制HSC凋亡

抗TGF1治療使活化的HSC發(fā)生凋亡。第六十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，2022年，8月28日依據(jù)作用機(jī)制及臨床/實(shí)驗(yàn)研究

抗肝纖維化藥物的分類（1）

細(xì)胞保抗炎/膠原肝星狀培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)人體